M05BX04 Деносумаб

Препараты для лечения заболеваний костей —  другие препараты, влияющие на структуру и минерализацию кости. Моноклональные антитела (Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани)

M81.0 Постменопаузный остеопороз

M81.4 Лекарственный остеопороз

Прозрачная жидкость, от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободная от видимых включений.

Механизм действия. Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к RANKL (лиганд к рецептору RANK), и тем самым препятствует активации этих рецепторов RANK на поверхности остеокластов и их предшественников. Предотвращение связывания лиганда RANK с рецептором RANK ингибирует созревание, функционирование и выживаемость остеокластов, что уменьшает костную резорбцию в кортикальном и губчатом слое кости.

Фармакодинамические эффекты.Терапия препаратом Пролиа^® приводила к быстрому снижению скорости ремоделирования костной ткани, достигая минимальных (снижение на 85%) показателей концентрации маркера резорбции костной ткани —  сывороточных С-телопептидов (СТХ) I типа в течение 3 дней. Снижение концентрации СТХ сохранялось в интервале между введениями препарата. В конце каждого интервала дозирования степень снижения концентрации СТХ частично нивелировалась приблизительно до ≥45% по сравнению с максимальным снижением концентрации СТХ ≥87% (диапазон — 45–80%), что отражает обратимость эффектов препарата Пролиа^® в отношении костного метаболизма при снижении концентрации препарата в сыворотке. Эти эффекты сохранялись на протяжении всего периода терапии. Концентрации маркеров костной резорбции обычно достигали исходных значений, наблюдавшихся до начала терапии, в течение 9 мес после введения последней дозы препарата. После возобновления терапии препаратом степень снижения концентрации СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.

Иммуногенность. В клинических исследованиях не наблюдалось продукции нейтрализующих антител к деносумабу. Используя метод чувствительного иммунологического анализа, было показано, что у <1% пациентов, получавших деносумаб на протяжении до 5 лет, регистрировались ненейтрализующие связывающие антитела при отсутствии признаков изменения параметров фармакокинетики, токсичности или клинического ответа.

Дети. Европейское агентство по оценке ЛС отказалось от требования предоставить результаты исследований препарата Пролиа^® во всех субпопуляциях пациентов детского возраста для лечения потери костной массы, на фоне аблативной терапии половыми гормонами, а также в субпопуляции детей в возрасте младше 2 лет для лечения остеопороза. Информация о применении препарата у детей приведена в разделе «Способ применения и дозы».

Всасывание. После п/к введения в дозе 1 мг/кг, приблизительно соответствующей зарегистрированной дозе 60 мг, значения AUC составили 78% по сравнению с в/в введением препарата в той же дозе. При п/к введении препарата в дозе 60 мг C_max деносумаба в сыворотке крови составляла 6 мкг/мл (диапазон — 1–17 мкг/мл) и достигалась в течение 10 дней (диапазон — 2–28 дней).

Метаболизм. Деносумаб состоит только из аминокислот и углеводов в виде нативного Ig, и элиминация с помощью печеночных метаболических механизмов маловероятна. Поэтому предполагается, что выведение препарата происходит стандартными путями расщепления Ig, результатом которых является распад до малых пептидов и отдельных аминокислот.

Выведение. После достижения C_max деносумаба в сыворотке крови концентрация препарата снижается с T_1/2 26 дней (размах вариации — 6–52 дня) в течение 3 мес (диапазон — 1,5–4,5 мес). У 53% пациентов через 6 мес после введения последней дозы деносумаба его концентрация в крови не поддавалась количественному определению. Не наблюдалось кумулирования препарата или изменения параметров фармакокинетики с течением времени при п/к многократном введении деносумаба в дозе 60 мг в течение 6 мес. Продукция связывающих антител к деносумабу, аналогичная как у мужчин, так и у женщин, не оказывала влияния на параметры фармакокинетики деносумаба. Возраст (28–87 лет), раса и стадия заболевания (низкая костная масса, остеопороз, рак предстательной железы или рак молочной железы) не оказывают значительного влияния на параметры фармакокинетики деносумаба. Наблюдалась тенденция к снижению экспозиции препарата (AUC и C_max) с повышением массы тела. Однако данная тенденция не расценивалась как клинически значимая, поскольку фармакодинамические эффекты (оценка которых осуществлялась по значениям концентраций маркеров метаболизма костной ткани и повышения МПКТ) были аналогичны в широком диапазоне значений массы тела.

Линейность фармакокинетики. В исследованиях применения деносумаба в различных дозах была продемонстрирована нелинейная дозозависимая фармакокинетика, со снижением клиренса препарата при увеличении дозы или концентрации; однако приблизительно дозопропорциональное увеличение экспозиции наблюдалось при применении доз 60 мг и выше.

Отдельные группы пациентов

Дети. Фармакокинетика препарата у детей не оценивалась.

Почечная недостаточность. В исследовании у 55 пациентов с различной степенью тяжести почечной дисфункции, включая пациентов, получавших диализную терапию, было показано, что степень выраженности почечной недостаточности не влияла на параметры фармакокинетики деносумаба.

Печеночная недостаточность. Не проводилось специальных исследований у пациентов с печеночной недостаточностью. Как правило, моноклональные антитела не выводятся при помощи печеночных метаболических механизмов. Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает влияния на параметры фармакокинетики деносумаба.

лечение постменопаузного остеопороза и остеопороза у мужчин при повышенном риске переломов. У женщин в постменопаузе Пролиа^® значительно снижает риск вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра;

лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, и мужчин с раком предстательной железы, получающих гормондепривационную терапию, при повышенном риске переломов. У мужчин с раком предстательной железы, получающих гормондепривационную терапию, Пролиа^® значительно снижает риск вертебральных переломов;

лечение потери костной массы, связанной с длительной терапией системными глюкокортикоидами, у взрослых пациентов при повышенном риске переломов.

гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;

гипокальциемия (см. «Особые указания»);

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет.

Данные о применении деносумаба в период беременности ограничены. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. Препарат Пролиа^® не следует применять в период беременности и репродуктивном периоде у женщин, не использующих контрацептивы. Женщинам рекомендуется избегать наступления беременности во время терапии и минимум 5 мес после завершения терапии препаратом. Любые эффекты препарата Пролиа^®, вероятно, будут более выражены в течение II и III триместров беременности, поскольку моноклональные антитела проникают через плаценту, и степень их проникновения линейно возрастает по мере увеличения срока беременности, а наибольшие значения отмечаются в течение III триместра.

Неизвестно, проникает ли деносумаб в грудное молоко. В исследованиях на генетически модифицированных мышах с выключенным геном RANKL («нокаутные мыши») было показано, что отсутствие RANKL (мишени деносумаба; см. «Фармакодинамика») в период беременности может оказывать влияние на созревание молочных желез, приводя к нарушению лактации в послеродовом периоде. Решение о необходимости прекращения грудного кормления или прекращения терапии препаратом Пролиа^® следует принимать с учетом пользы грудного кормления для ребенка и пользы терапии для матери.

Влияние на фертильность. Данные о влиянии деносумаба на фертильность у человека отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали прямого или косвенного негативного влияния препарата на фертильность.

П/к. Введение препарата должно осуществляться лицом, обученным технике выполнения инъекции. Особые меры предосторожности при применении и утилизации — см. «Особые указания».

Доза. Рекомендуемая доза препарата Пролиа^® составляет 60 мг, которая вводится путем п/к инъекции 1 раз в 6 мес в бедро, живот или плечо. Во время курса лечения необходимо принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах (см. «Особые указания»). Оптимальная длительность терапии остеопороза антирезорбтивными препаратами (деносумаб и бисфосфонаты) не установлена. Необходимость продолжения терапии периодически должна переоцениваться с учетом пользы и потенциальных рисков применения деносумаба у каждого конкретного пациента, и в частности через 5 лет и более после начала применения препарата (см. «Особые указания»).

Особые группы пациентов

Дети. Применение препарата Пролиа^® у детей (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется, поскольку безопасность и эффективность препарата у данной возрастной группы пациентов не установлены. Ингибирование лиганда RANK/RANK (RANKL) в исследованиях на животных ассоциировалось с ингибированием роста костей и отсутствием прорезывания зубов.

Пожилые пациенты (в возрасте ≥65 лет). Коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Нарушение функции почек. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек (рекомендации по мониторингу концентрации кальция — см. «Особые указания»). Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин) и получающих длительную терапию системными глюкокортикоидами.

Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность использования деносумаба у пациентов с нарушением функции печени не установлены (см. «Фармакокинетика»).

Инструкция по использованию предварительно заполненных шприцев с препаратом Пролиа^®

Необходимо прочитать данную инструкцию перед использованием препарата Пролиа^® в предварительно заполненном шприце с защитным устройством для иглы:

- очень важно, чтобы перед тем, как пациент приступит к самостоятельным инъекциям, его лечащий врач или медицинская сестра подробно проинструктировали его по технике выполнения инъекции;

- Пролиа^® вводится п/к (п/к инъекция);

- следует сообщить врачу, если у пациента есть аллергия на латекс (колпачок иглы предварительно заполненного шприца состоит из производного латекса);

- не снимать серый колпачок с иглы предварительно заполненного шприца, пока пациент не готов к инъекции;

- не использовать предварительно заполненный шприц, если он упал на твердую поверхность. Использовать новый предварительно заполненный шприц и сообщить об этом лечащему врачу или медицинской сестре;

- не пытаться активировать защитное устройство предварительно заполненного шприца перед инъекцией;

- не пытаться снять прозрачное защитное устройство с предварительно заполоненного шприца перед инъекцией.

В случае возникновения вопросов по применению препарата следует обращаться к лечащему врачу или медицинской сестре.

Шаг 1. Подготовка шприца

А. Извлечь контурную ячейковую упаковку с предварительно заполненным шприцем из упаковки и подготовить все необходимое для инъекции: спиртовые салфетки, ватный тампон или марлевую салфетку, пластырь и контейнер для острых отходов (не включены в упаковку).

Для более комфортной инъекции оставить предварительно заполненный шприц при комнатной температуре в течение примерно 30 мин перед инъекцией. Тщательно вымыть руки с мылом. Расположить предварительно заполненный шприц и другие необходимые расходные материалы на чистой, хорошо освещенной поверхности.

Не пытаться подогревать шприц в горячей воде или микроволновой печи.

Не оставлять предварительно заполненный шприц под прямыми солнечными лучами.

Не встряхивать предварительно заполненный шприц.

Хранить предварительно заполненный шприц в недоступном для детей месте.

B. Открыть контурную ячейковую упаковку, потянув за этикетку. Для извлечения предварительно заполненного шприца из контурной ячейковой упаковки взяться за защитное устройство.

Взять шприц, как показано на рисунке.

В целях безопасности:

- не браться за плунжер;

- не браться за серый колпачок иглы.

С. Проверить препарат и предварительно заполненный шприц.

Не использовать предварительно заполненный шприц, если:

- препарат мутный или содержит посторонние частицы. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым;

- любая из частей повреждена или сломана;

- серый колпачок иглы отсутствует или неплотно надет;

- истек последний день указанного на этикетке месяца срока годности.

Сообщить лечащему врачу или медицинской сестре обо всех перечисленных случаях.

Шаг 2. Подготовка места инъекции

А. Тщательно вымыть руки. Подготовить и обработать место инъекции.

Для инъекции можно использовать верхнюю часть бедра; живот, за исключением области вокруг пупка, примерно 5 см; наружную поверхность плеча (только если инъекцию пациенту делает кто-то другой).

Обработать место инъекции смоченным в спирте тампоном. Дать коже высохнуть.

Не дотрагиваться до места инъекции перед инъекцией.

Не использовать для инъекций области, где кожа тонкая, с гематомой, покрасневшая или жесткая. Избегать инъекций в области со шрамами или растяжками.

B. Осторожно потянуть серый колпачок с иглы без скручивания, по направлению от корпуса шприца.

С. Зажать место инъекции для получения упругой поверхности. Важно удерживать кожу зажатой при проведении инъекции.

Шаг 3. Введение

А. Зажать кожу, ввести иглу в кожу. Не дотрагиваться до обработанной области инъекции.

В. Медленно и плавно надавливать на поршень до тех пор, пока пациент не почувствует или не услышит щелчок. Важно надавливать на поршень до щелчка для введения всей дозы.

С. Отпустить большой палец, затем извлечь шприц из кожи. После того, как пациент отпустит поршень, защитное устройство предварительно заполненного шприца покроет иглу. Не надевать серый колпачок иглы обратно на предварительно заполненный шприц.

Шаг 4. Окончание

А. Выбросить использованный предварительно заполненный шприц и другие сопутствующие материалы в контейнер для острых отходов. Лекарственные препараты должны быть утилизированы в соответствии с надлежащими требованиями. Спросить у врача или провизора, как уничтожить препарат, если он больше не требуется, не нанося ущерба окружающей среде. Эти меры помогут защитить окружающую среду. Хранить шприцы и сопутствующие материалы в недоступном для детей месте.

Не использовать предварительно заполненный шприц повторно.

Не сдавать предварительно заполненный шприц на переработку и не выбрасывать его с бытовым мусором.

В. Осмотреть место инъекции. Если в месте инъекции выступит кровь, прижать к нему ватный тампон или бинт. Не растирать место инъекции. При необходимости заклеить место инъекции пластырем.

Инструкция по введению препарата Пролиа^® в ПЗШ

Здесь приводится информация по правильному проведению инъекции предварительно заполненным шприцем. Очень важно, чтобы перед тем, как пациент приступит к самостоятельным инъекциям, лечащий врач, медицинская сестра подробно проинструктировали пациента по технике выполнения инъекции. Необходимо тщательно вымыть руки перед выполнением инъекции. При возникновении вопросов по технике выполнения инъекции, следует обратиться к лечащему врачу или медицинской сестре.

Перед началом инъекции: внимательно прочитать все инструкции перед использованием предварительно заполненного шприца.

Не использовать ПЗШ, если колпачок был удален.

Как использовать ПЗШ для п/к инъекций?

Пациент должен ввести все содержимое ПЗШ Пролиа^® (1 мл) однократно и повторить инъекцию через 6 мес, как назначено лечащим врачом.

Оборудование

Для самостоятельной инъекции пациенту потребуется:

1. Новый предварительно заполненный шприц с препаратом Пролиа^®.

2. Спиртовые салфетки или подобные материалы.

Что необходимо сделать до самостоятельного введения Пролиа^® п/к?

1. Достать шприц из холодильника. Не брать предварительно заполненный шприц за поршень или защитный колпачок, это может повредить устройство.

2. Предварительно заполненный шприц оставить вне холодильника для достижения комнатной температуры. Это позволит сделать инъекцию более комфортной. Не подогревать предварительно заполненный шприц каким-либо другим способом (например, в микроволновой печи или горячей воде). Не оставлять шприц под прямыми солнечными лучами.

3. Не встряхивать предварительно заполненный шприц.

4. Не снимать колпачок с предварительно заполненного шприца до тех пор, пока пациент не готов к инъекции.

5. Проверить срок годности предварительно заполненного шприца на упаковке. Не использовать предварительно заполненный шприц, если истек последний день указанного на этикетке месяца срока годности.

6. Проверить внешний вид препарата Пролиа^®. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым. Если раствор помутнел или окрашен иначе, препарат использовать нельзя.

7. Выбрать комфортное, хорошо освещенное место и чистую поверхность, где можно удобно расположить все необходимые материалы.

8. Тщательно вымыть руки.

Как правильно выбрать место для инъекции?

Лучше всего делать инъекции в верхнюю часть бедра и живот. Если инъекции делает кто-то другой, можно использовать наружную поверхность плеча.

Как правильно сделать инъекцию?

1. Продезинфицировать место инъекции с помощью спиртовой салфетки.

2. Во избежание загиба иглы, аккуратно потянуть колпачок с иглы сразу без скручивания, как показано на рисунках. Не дотрагиваться до иглы и не нажимать на поршень.

3. Если внутри предварительно заполненного шприца видны маленькие пузырьки воздуха, нет необходимости удалять их перед инъекцией. Введение раствора с пузырьками воздуха является безопасным.

4. Зажать кожу (не сдавливая) между большим и указательным пальцами. Ввести иглу в кожу полностью, как показывал доктор или медицинская сестра.

5. Медленно и плавно надавливать на поршень, одновременно придерживая кожную складку. Надавливать на поршень следует до тех пор, пока шприц не опустеет.

6. Извлечь иглу из кожи и отпустить кожную складку.

7. Если выступит кровь в месте инъекционного прокола, аккуратно стереть ее ватным тампоном или салфеткой. Не растирать место инъекции. При необходимости заклеить место инъекции пластырем.

8. Использовать 1 ПЗШ только для одной инъекции. Не использовать оставшийся в шприце препарат.

При возникновении проблем обратиться за помощью или советом к лечащему врачу или медицинской сестре.

Уничтожение использованных шприцев

Не надевать обратно колпачок на использованный шприц.

Хранить использованный шприц в недоступном для детей месте.

Использованный шприц должен быть утилизирован в соответствии с надлежащими требованиями.

Спросить у врача или провизора, как уничтожить препарат, если он больше не требуется, не нанося ущерба окружающей среде.

Заключение по профилю безопасности препарата

К наиболее частым побочным действиям (отмечавшимися более чем у одного из 10 пациентов) относятся скелетно-мышечные боли и боли в конечностях. Сообщалось о нечастых случаях воспаления подкожно-жировой клетчатки и редких случаях гипокальциемии, гиперчувствительности, остеонекроза челюсти и атипичных переломах бедренной кости (см. «Особые указания» и «Описание отдельных нежелательных реакций»).

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях II и III фазы у пациентов с остеопорозом и раком молочной железы или раком простаты, получавших гормондепривационную терапию, а также спонтанные сообщения, представлены в таблице ниже. Нежелательные реакции представлены согласно классификации (см. таблицу): очень часто  — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто —≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10000 и <1/1000; очень редко — <1/10000.

Таблица

Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов с остеопорозом и раком молочной железы или раком предстательной железы, получавших гормондепривационную терапию

¹См. «Описание отдельных нежелательных реакций».

²См. «Особые указания».

В обобщенном анализе данных всех плацебо-контролируемых исследований II и III фазы, сообщалось о развитии гриппоподобного заболевания с частотой 1,2% в группе с деносумабом и 0,7% — в группе плацебо. Этот дисбаланс был установлен в обобщенном анализе данных и не был обнаружен при стратифицированном анализе.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипокальциемия. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у женщин с постменопаузным остеопорозом, приблизительно у 0,05% пациентов (2 из 4050) снижалась концентрация кальция в сыворотке крови (<1,88 ммоль/л) после введения препарата Пролиа^®. Не сообщалось о снижении концентрации кальция в сыворотке крови (ниже 1,88 ммоль/л) в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы у пациентов, получавших гормондепривационную терапию, или в плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы у мужчин с остеопорозом. В постмаркетинговых исследованиях отмечались редкие случаи тяжелой симптоматической гипокальциемии, преимущественно у пациентов с повышенным риском развития гипокальциемии, получавших препарат Пролиа^®; при этом большинство случаев отмечалось в течение первых недель после начала терапии. Примерами клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии являются удлинение интервала QT, тетания, судорожные припадки и изменение психического статуса (см. «Особые указания»). Симптомами гипокальциемии в исследованиях деносумаба являлись парестезия или скованность мышц, мышечные подергивания, спазмы или судорожные сокращения мышц.

Инфекции кожи. Частота сообщений о развитии инфекций кожи в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы была идентична у женщин с постменопаузным остеопорозом (в группе лечения препаратом Пролиа^® — 1,5%; 59 из 4050, в группе плацебо — 1,2%; 50 из 4041); у мужчин с остеопорозом (в группе плацебо — 0,8%; 1 из 120; в группе с препаратом — 0%; 0 из 120); у пациентов с раком молочной железы и раком предстательной железы, получающих гормондепривационную терапию (в группе плацебо — 1,7%; 14 из 845; в группе лечения препаратом Пролиа^®— 1,4%; 12 из 860). Кожные инфекции, требующие госпитализации, были отмечены у 0,1% (3 из 4041) пациентов с постменопаузным остеопорозом в группе плацебо и у 0,4% (16 из 4050) пациентов в группе лечения препаратом Пролиа^®. Преимущественно это были случаи воспаления подкожно-жировой клетчатки. О серьезных случаях инфекций кожи сообщалось со сходной частотой в группах плацебо (0,6%; 5 из 845) и группах лечения препаратом Пролиа^® (0,6%; 5 из 860) в исследованиях рака молочной железы и рака предстательной железы.

ОНЧ. Отмечались редкие случаи ОНЧ: у 16 из включенных 23148 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях применения препарата у пациентов с остеопорозом, раком молочной железы или раком предстательной железы, получавших гормондепривационную терапию (см. «Особые указания»). 13 из этих случаев ОНЧ отмечались у женщин с постменопаузным остеопорозом, участвовавших в расширенном клиническом исследовании III фазы и продолжавших терапию препаратом Пролиа^® в течение до 10 лет. Частота ОНЧ составила 0,04% — в течение 3 лет; 0,06% — в течение 5 лет и 0,44% — в течение 10 лет терапии препаратом Пролиа^®. Риск развития ОНЧ возрастал по мере увеличения длительности терапии препаратом Пролиа^®.

Атипичные переломы бедренной кости. В клинических исследованиях остеопороза у пациентов в группе лечения, получавшей препарат Пролиа^®, были зарегистрированы редкие случаи атипичных переломов бедренной кости (см. «Особые указания»).

МПП вследствие отмены лечения препаратом Пролиа^®. В клинических исследованиях остеопороза зарегистрированы случаи МПП вследствие отмены лечения препаратом Пролиа^®, в особенности у пациентов с переломами позвоночника в анамнезе.

Дивертикулит. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы у пациентов с раком предстательной железы, получавших гормондепривационную терапию, отмечен дисбаланс в сообщениях о развитии дивертикулита (1,2% — в группе лечения деносумабом, 0% — в группе плацебо). Частота развития дивертикулита была сравнима в группах исследований, включавших женщин в постменопаузе или мужчин с остеопорозом, а также у женщин, получавших терапию ингибиторами ароматазы по причине неметастатического рака молочной железы.

Реакции гиперчувствительности. В постмаркетинговых исследованиях у пациентов, получающих препарат Пролиа^® в пострегистрационном периоде, редко сообщалось о реакциях гиперчувствительности, связанных с препаратом, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритему и анафилактические реакции.

Скелетно-мышечная боль. Скелетно-мышечные боли, в т.ч. тяжелые, отмечались у пациентов, получавших препарат Пролиа^®, в постмаркетинговых исследованиях. В клинических исследованиях скелетно-мышечные боли регистрировались очень часто, как в группе лечения деносумабом, так и в группе плацебо. Скелетно-мышечная боль, приводившая к досрочному завершению участия в исследовании, отмечалась нечасто.

Использование в других особых популяциях

Почечная недостаточность. В клинических исследованиях у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) или пациентов, получавших диализ, отмечался более высокий риск развития гипокальциемии при отсутствии приема препаратов кальция. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, получающим диализ, важно принимать препараты кальция и витамина D (см. «Особые указания»).

В исследовании лекарственного взаимодействия препарат Пролиа^® не оказывал влияния на параметры фармакокинетики мидазолама, который метаболизируется изоферментом CYP3A4. Это означает, что препарат Пролиа^® не должен оказывать влияние на параметры фармакокинетики ЛС, метаболизирующихся с участием CYP3A4.

Отсутствуют клинические данные о совместном применении деносумаба и ЗГТ эстрогенами, вероятность данного фармакодинамического взаимодействия расценивается как низкая. У женщин с постменопаузным остеопорозом предшествующая терапия алендроновой кислотой не оказывала влияния на параметры фармакокинетики и фармакодинамики деносумаба согласно данным переходного исследования (с алендроновой кислоты на деносумаб).

Фармацевтическая несовместимость. В связи с отсутствием результатов исследований по совместимости данный препарат не следует применять с другими ЛС.

Не регистрировалось случаев передозировки в клинических исследованиях.

В клинических исследованиях деносумаб вводился в дозах до 180 мг, каждые 4 нед (суммарная доза в течение 6 мес  — до 1080 мг), при этом дополнительных нежелательных реакций не наблюдалось.

Препараты кальция и витамина D. Всем пациентам рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах во время терапии препаратом Пролиа^®.

Меры предосторожности при использовании

Гипокальциемия. Важно выявить пациентов с риском развития гипокальциемии. Гипокальциемия должна быть скорректирована приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах до начала терапии. Рекомендуется мониторинг концентрации кальция перед введением каждой дозы препарата у пациентов, предрасположенных к развитию гипокальциемии, в течение 2 нед после введения первой дозы. При развитии симптомов гипокальциемии в течение курса терапии (см. «Побочные действия»), необходимо оценить концентрацию кальция в крови. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости сообщать при появлении симптомов, указывающих на гипокальциемию. В постмаркетинговых исследованиях отмечались случаи тяжелой симптоматической гипокальциемии (см. «Побочные действия») которые чаще всего регистрировались в течение первых недель после начала терапии, однако их развитие возможно и в более поздние сроки. Одновременная терапия ГКС является дополнительным фактором риска развития гипокальциемии.

Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (имеющие Cl креатинина <30 мл/мин) или получающих диализ существует повышенный риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего увеличения уровня паратиреоидного гормона возрастает с увеличением степени тяжести нарушения функции почек. Данным пациентам особенно важно принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах, а также проводить регулярный мониторинг концентрации кальция в крови (см. выше).

Инфекции кожи и подкожно-жировой клетчатки. У пациентов, получающих препарат Пролиа^®, возможно развитие кожных инфекций и воспаления подкожно-жировой клетчатки, требующих госпитализации (см. «Побочные действия»). Пациентам следует сообщить о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов воспаления подкожно-жировой клетчатки.

ОНЧ. Были зарегистрированы редкие случаи ОНЧ у пациентов, получавших препарат Пролиа^® для лечения остеопороза (см. «Побочные действия»). Необходимо отложить начало терапии/проведение нового курса терапии у пациентов с незажившими открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Перед началом терапии деносумабом у пациентов с наличием сопутствующих факторов риска необходимо проведение стоматологического обследования и превентивных стоматологических мероприятий, а также индивидуальная оценка соотношения пользы и рисков терапии деносумабом. При оценке индивидуального риска развития ОНЧ у пациента необходимо учитывать следующие факторы риска:

- активность лекарственного препарата, ингибирующего резорбцию костной ткани (увеличение риска для сильнодействующих препаратов);

- способ введения (увеличение риска при парентеральном введении) и суммарная доза антирезорбтивной терапии;

- злокачественные опухоли, сопутствующая патология (например, анемия, коагулопатии, инфекции), курение;

- сопутствующая терапия (кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи);

- недостаточная гигиена полости рта, болезни пародонта, плохо подобранные зубные протезы, наличие стоматологических заболеваний в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (например, экстракция зубов).

Во время лечения деносумабом всем пациентам следует поддерживать надлежащую гигиену полости рта, проходить регулярные стоматологические осмотры, а также немедленно сообщать о любых нежелательных симптомах со стороны ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль, отек, незаживающие поражения слизистой или наличие выделений. В процессе терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки; необходимо избегать выполнения данных процедур непосредственно перед введением и/или сразу после введения препарата Пролиа^®.

План лечения пациентов с ОНЧ должен быть разработан совместно с лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом с опытом лечения данной патологии. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии до разрешения данного состояния и устранения факторов риска во всех случаях, когда это возможно.

Остеонекроз наружного слухового канала. На фоне терапии деносумабом отмечались случаи остеонекроза наружного слухового прохода. Возможными факторами риска данного состояния являются применение стероидов и химиотерапия, и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Возможность развития остеонекроза наружного слухового канала следует рассматривать у пациентов, принимающих деносумаб, у которых имеются симптомы со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра. Атипичные переломы бедренной кости отмечались у пациентов, принимающих Пролиа^® (см. «Побочные действия»). Атипичные переломы бедренной кости могут возникать при небольших травмах или отсутствии травм в подвертельной или диафизарной проксимальной части бедренной кости. На рентгенологических снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Об атипичных переломах бедренной кости также сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, недостаток витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и у пациентов, получающих некоторые виды терапии (например, бисфосфонаты, ГКС, ингибиторы протонной помпы). Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. Подобные переломы, связанные с приемом бисфосфонатов, часто имеют двусторонний характер; поэтому у пациентов, получающих терапию деносумабом, при выявлении перелома бедренной кости, необходимо обследование бедра с противоположной стороны. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Пролиа^® у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра, с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы и риска. Во время лечения Пролиа^® пациентов следует предупредить о необходимости информирования о новых или необычных болях в области бедренной кости, тазобедренной кости или паховой области. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на наличие неполных переломов бедренной кости.

МПП вследствие отмены лечения препаратом Пролиа^®, в особенности у пациентов с переломами позвоночника в анамнезе. Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя прерывать терапию препаратом Пролиа^® без консультации с лечащим врачом. Перед отменой лечения препаратом Пролиа^® необходимо провести индивидуальную оценку соотношения польза/риск. В случае отмены лечения препаратом Пролиа^® необходимо рассмотреть перевод на альтернативную антирезорбтивную терапию.

Длительная антирезорбтивная терапия. Длительная антирезорбтивная терапия (как деносумабом, так и бисфосфонатами) может способствовать повышению риска развития таких осложнений, как остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедра, вследствие выраженного подавления процессов ремоделирования кости (см. «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение других ЛС, содержащих деносумаб. Пациенты, получающие терапию препаратом Пролиа^®, не должны получать одновременно другие содержащие деносумаб лекарственные препараты (для профилактики осложнений со стороны костной ткани у взрослых с сóлидными опухолями, метастазирующими в кость).

Сухой натуральный каучук. Колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.

Предупреждения в отношении вспомогательных веществ. Данный препарат содержит 47 мг сорбитола в 1 мл раствора. Следует учитывать аддитивный эффект одновременного применения препаратов, содержащих сорбитол (или фруктозу), а также поступления сорбитола (или фруктозы) с пищей. Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 60 мг, т.е. может расцениваться как несодержащий натрия.

Особые меры предосторожности при применении и утилизации. Перед введением следует оценить раствор на предмет наличия включений или изменения цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении, наличии взвешенных частиц или изменении цвета. Не встряхивать. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует довести препарат до комнатной температуры (до 25 °C) перед инъекцией, а затем медленно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца. Любое количество неиспользованного препарата или неиспользованных материалов должно быть утилизировано в соответствии с надлежащими требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований влияния препарата Пролиа^® на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось.

Предварительно заполненные шприцы с раствором для п/к введения 60 мг/мл.

Раствор для п/к введения 60 мг/мл в одноразовом ПЗШ 1 мл из стекла I гидролитического класса с иглой 27G из нержавеющей стали, эластомерным колпачком и эластомерным плунжером, ламинированным фторполимером (с защитным устройством для иглы или без него). Маркированный шприц помещают в пачку картонную.

ПЗШ может быть дополнительно помещен в контурную ячейковую упаковку с термоэтикеткой. Каждую контурную ячейковую упаковку помещают в пачку картонную вместе с карточкой для пациента с описанием техники инъекции (для ПЗШ — с защитным устройством для иглы). Пачка картонная снабжена отрывной карточкой-напоминанием с двумя напоминающими наклейками. На каждую пачку наклеивают прозрачные защитные этикетки, имеющие продольную цветную полосу — контроль первого вскрытия.

Пролиа^® представляет собой стерильный продукт и не содержит консервантов.

Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед, Пуэрто-Рико, Роуд 31, Км 24,6, Джанкос, Пуэрто-Рико, 00777.

Выпускающий контроль качества. Амджен Европа Б.В., Нидерланды Минервум 7061,4817 ZK Бреда, Нидерланды или Амджен Технолоджи (Айрлэнд) Анлимитед Компани, Поттери Роуд, Дан Лэйри, графство Дублин, Ирландия.

Или

ООО «Добролек», 115446, Москва, Коломенский пр., 13А.

Организация, принимающая претензии от потребителей ООО «Амджен». 123112, Москва, Пресненская наб., 8, стр. 1, 7-й эт.

Тел.: (495) 745-04-78; факс: (499) 995-19-65.

По рецепту.

RU-P-MLTP-0919-078239

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.