C10BA06 Розувастатин и эзетимиб

Гиполипидемическое средство комбинированное (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор + холестерина абсорбции ингибитор). (Гиполипидемические средства в комбинациях)

E78.0 Чистая гиперхолестеринемия

Капсулы 5 мг+10 мг: твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием белого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка, содержащая 5 мг розувастатина: белая или почти белая продолговатая таблетка с гравировкой стилизованной буквы «Е» и номера «595» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: белая или почти белая круглая плоская таблетка с фаской, гравировкой стилизованной буквы «Е» на одной стороне таблетки и номера «612» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.

Капсулы 10 мг+10 мг: твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка, содержащая 10 мг розувастатина: белая или почти белая продолговатая таблетка с гравировкой стилизованной буквы «Е» и номера «596» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: белая или почти белая круглая плоская таблетка с фаской, гравировкой стилизованной буквы «Е» на одной стороне таблетки и номера «612» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.

Капсулы 20 мг+10 мг: твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой светло-коричневого с розоватым оттенком цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.

Таблетка, содержащая 20 мг розувастатина: белая или почти белая продолговатая таблетка с гравировкой стилизованной буквы «Е» и номера «597» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: белая или почти белая круглая плоская таблетка с фаской, гравировкой стилизованной буквы «Е» на одной стороне таблетки и номера «612» на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.

Механизм действия

Розувастатин

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник Хс. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП. Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Эзетимиб

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию Хс и некоторых растительных стеролов в кишечнике.

Фармакодинамические свойства

Розувастатин

Розувастатин снижает повышенные концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию Хс-ЛПВП, а также снижает концентрации аполипопротеина В (Апо В), Хс липопротеинов невысокой плотности (Хс-неЛПВП), Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина AI (Апо AI) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и Апо В/Апо AI. Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения. За 2 нед терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й нед терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Таблица 1

Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Таблица 2

Дозозависимый эффект у пациентов с гипертриглицеридемией (типы IIb и IV по классификации Фредриксона) (среднее процентное изменение по сравнению с исходным значением)

Клиническая эффективность. Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация Хс-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляет 22%.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 до 40 мг 1 раз в сутки в течение 6 нед, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2).

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации Хс-ЛПВП (см. также «Особые указания»).

Эзетимиб

Эзетимиб эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике Хс и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию Хс, что приводит к снижению поступления Хс из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы Хс в печени и усиливается выведение Хс из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).

Статины снижают синтез Хс в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации Хс.

Эзетимиб, применяемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего Хс, Хс-ЛПНП, Апо В, Хс-неЛПВП и ТГ, а также повышает концентрацию Хс-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии.

Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП, Апо В, ТГ и Хс-неЛПВП (рассчитывается как разность между концентрациями общего Хс и Хс-ЛПВП), а также повышает концентрацию Хс-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии.

Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП, Апо В, ТГ и Хс-неЛПВП, а также повышает концентрацию Хс-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.

Клинические исследования показали, что повышенные концентрации общего Хс, Хс-ЛПНП и Апо В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые Хс и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза. Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания Хс была проведена серия доклинических исследований.

Эзетимиб ингибировал всасывание [¹⁴С]-Хс и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Совместное применение розувастатина и эзетимиба

Добавление эзетимиба к стабильной дозе розувастатина 5 или 10 мг приводило к более выраженному понижению концентрации Хс-ЛПНП по сравнению с удвоением дозы розувастатина до 10 или до 20 мг. Эзетимиб + розувастатин в дозе 5 мг понижали концентрацию Хс-ЛПНП в большей мере, чем розувастатин в дозе 10 мг.

Изучалась эффективность и безопасность применения розувастатина в дозе 40 мг в монотерапии и при комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг у пациентов с высоким риском развития ИБС. Значительно больше пациентов, получавших комбинацию розувастатин + эзетимиб, по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг, достигли целевого уровня концентрации Хс-ЛПНП. Розувастатин в дозе 40 мг эффективно улучшал атерогенный липидный профиль в этой группе пациентов высокого риска.

Дети и подростки. Европейское агентство лекарственных средств выдало разрешение не представлять результаты клинических исследований комбинации розувастатин + эзетимиб по всем возрастным подгруппам детей и подростков в лечении повышенной концентрации Хс (см. «Способ применения и дозы»).

Абсорбция и распределение

Розувастатин. C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хc и метаболизма Хc-ЛПНП. V_d розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Эзетимиб. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкоронид (эзетимиб-глюкуронид). С_mах эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1–2 ч, эзетимиба — через 4–12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.

Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. Эзетимиб можно применять независимо от времени приема пищи.

Эзетемиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 и 88–92% соответственно.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 4).

Метаболизм

Розувастатин. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил- и лактоновые метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Эзетимиб. Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10–20 и 80–90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. T_1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Выведение

Розувастатин. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т_1/2 составляет примерно 19 ч. Т_1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Эзетимиб. После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного ¹⁴С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% — через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Препарат Розулип^® Плюс противопоказан детям и подросткам до 18 лет.

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации Хс-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации Хс-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.

Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и С_mах розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и С_mах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; Cl креатинина не более 30 мл/мин/1,73 м²), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется.

У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.

Печеночная недостаточность. У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение Т_1/2 розувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т_1/2 по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг/сут с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й дни по сравнению со здоровыми добровольцами.

Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности (см. С осторожностью).

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипетид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 c.421СС.

Первичная гиперхолестеринемия. Препарат Розулип^® Плюс показан в дополнение к диете пациентам с первичной гиперхолестеринемией (за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии). Розулип^® Плюс назначается в качестве заместительной терапии пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации.

повышенная чувствительность к розувастатину, эзетимибу или любому из компонентов/вспомогательных веществ в составе препарата;

заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (>3×ВГН);

умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7–9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);

одновременный прием циклоспорина;

тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);

миопатия;

предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;

беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией;

дети и подростки до 18 лет.

С осторожностью: yаличие риска развития миопатии/рабдомиолиза — почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (азиатская раса); одновременное назначение с фибратами (см. «Фармакокинетика»); заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки; одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион).

Пациенты, принимающие одновременно эзетимиб и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.

Дети и подростки. Эффективность и безопасность препарата Розулип^® Плюс у детей младше 18 лет еще не установлена, поэтому применение этого препарата не рекомендуется у пациентов данной возрастной группы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные и опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствуют (см. «Фармакодинамика» и «Особые указания»).

Препарат Розулип^® Плюс противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

Беременность

Поскольку Хс и продукты биосинтеза Хс важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.

В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Отсутствуют клинические данные о применении эзетимиба во время беременности.

Исследования эзетимиба на животных не выявили прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода.

Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности прием препарата должен быть прекращен.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении розувастатина и эзетимиба с грудным молоком у женщин нет, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить (см. «Противопоказания»).

Фертильность

Отсутствуют клинические данные об эффекте эзетимиба на фертильность человека. Эзетимиб не влияет на фертильность самцов и самок крыс.

Пациенты должны находиться на соответствующей диете, понижающей концентрацию липидов в крови (гипохолестеринемическая диета). Во время лечения препаратом Розулип^® Плюс пациенты должны продолжать эту диету.

Внутрь, рекомендуемая суточная доза — 1 капс. Розулип^® Плюс.

Препарат Розулип^® Плюс не предназначается для начального курса терапии.

Препарат Розулип^® Плюс назначается пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации. Лечение комбинированным препаратом можно начать только после установления необходимых доз монокомпонентов. При изменении дозы также необходима титрация с помощью монокомпонентов. После титрации дозы можно переходить на лечение соответствующим препаратом с фиксированными дозами.

Розулип^® Плюс следует принимать 1 раз в день в одно и то же время суток, независимо от времени приема пищи.

Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой.

Капсулы Розулип^® Плюс 5 мг+10 мг, 10 мг+10 мг и 20 мг+10 мг не пригодны для лечения пациентов, которым необходима доза розувастатина 40 мг.

Розулип^® Плюс следует принимать за 2 ч и более до или через 4 ч и более после приема препаратов, способствующих выведению желчных кислот.

Особые группы пациентов

Дети и подростки до 18 лет. Эффективность и безопасность препарата Розулип^® Плюс у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Существующие в настоящий момент данные представлены в разделах «Побочное действие», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако на основании этих данных нельзя сформулировать рекомендаций по режиму дозирования. Препарат противопоказан к применению у детей и подростков до 18 лет (см. «Противопоказания»).

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Комбинированный препарат Розулип^® Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (Cl креатинина менее 60 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Комбинированный препарат Розулип^® Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) применение любых доз розувастатина противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Розулип^® Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. «Противопоказания»). Нет необходимости изменения дозы у пациентов с легким нарушением функции печени (5–6 баллов по Чайлд-Пью). Лечение препаратом Розулип^® Плюс не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (7–9 баллов по Чайлд-Пью) и с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по Чайлд-Пью ).

Этнические группы. У пациентов азиатского происхождения отмечали повышенное системное воздействие розувастатина (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»). У пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать или изменять дозу препарата только после подбора подходящих доз обоих монокомпонентов.

Генетический полиморфизм. Известно, что некоторые типы генетического полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина (см. «Фармакокинетика»). У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы препарата Розулип^® Плюс.

Пациенты, предрасположенные к миопатии. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. «Особые указания»). Комбинированный препарат можно назначать или изменять его дозу только после соответствующей подборки доз обоих монокомпонентов.

Сопутствующая терапия. Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Розулип^® Плюс с некоторыми лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. «Особые указания» и «Взаимодействие»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розулип^® Плюс. Если же применение указанных выше препаратов и Розулип^® Плюс необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и розувастатина и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. «Взаимодействие»).

Резюме профиля безопасности

Нежелательные реакции, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. По данным контролированных клинических исследований, менее 4% пациентов, получавших розувастатин, выбыли из исследований вследствие развития нежелательных реакций.

В клинических исследованиях продолжительностью до 112 нед 2396 пациентов получали эзетимиб в дозе 10 мг/сут в качестве монотерапии, 11308 пациентов — в комбинации со статином и 185 пациентов — в комбинации с фенофибратом. Нежелательные реакции были умеренными и обратимыми. Общая частота возникновения побочных эффектов, а также доля пациентов, выбывших из исследования вследствие развития нежелательтных реакций, в группах, получавших эзетимиб и плацебо, были сходными.

По имеющимся данным, в клинических исследованиях 1200 пациентов получали комбинированное лечение розувастатином и эзетимибом. По литературным данным, у пациентов с гиперхолестеринемией наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с комбинацией розувастатин + эзетимиб, было повышение активности печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Это известные побочные эффекты для данных действующих веществ. Однако с точки зрения побочных эффектов нельзя полностью исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом.

Перечень нежелательных реакций

Частота возникновения нежелательных явлений (таблица 3) представлена следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся данных).

Таблица 3

¹ Для розувастатина, частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак >5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышение концентрации ТГ, артериальная гипертензия (АГ) в анамнезе).

² Профиль нежелательных реакций для розувастатина, основанный на данных клинических исследований и широкого пострегистрационного применения.

³ Нежелательные реакции при монотерапии эзетимибом (n=2396) отмечались с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1159).

⁴ Нежелательные реакции при совместном приеме эзетимиба со статином (n=11308), отмечались с большей частотой, чем при приеме одного только статина (n=9361).

⁵ Дополнительные нежелательные реакции при приеме эзетимиба в пострегистрационном периоде. Поскольку эти нежелательные явления выявлены на основании спонтанных сообщений, частота этих явлений неизвестна и не может быть рассчитана.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных лекарственных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.

Действие на почки. У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление протеинурии, определявшейся экспресс-методом и преимущественно имевшей канальцевую природу. Изменение протеинурии с «-/следы» исходно до «++» и более отмечали у <1% пациентов в какой-либо момент времени при приеме доз 10 и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов при приеме дозы 40 мг. При приеме дозы 20 мг отмечали некоторое увеличение протеинурии степени «+» при фоновом уровне протеинурии «-/следы». В большинстве случаев протеинурия самостоятельно проходила или снижалась на фоне продолжения терапии. Анализ данных из клинических исследований и пострегистрационного применения препарата к настоящему времени не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление гематурии. Данные клинических исследований показывают низкую частоту данного явления.

Действие на скелетную мускулатуру. У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, особенно дозами >20 мг/сут, отмечали действие на скелетную мускулатуру, например миалгии, миопатию (в т.ч. миозит) и в редких случаях рабдомиолиз с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение активности КФК. Большинство этих случаев были небольшой тяжести — бессимптомными и преходящими. В случае повышения активности КФК (>5×ВГН) следует прервать лечение.

Действие на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение активности трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести — бессимптомными и преходящими.

При применении некоторых статинов отмечали следующие нежелательные явления:

- нарушение половой функции;

- в исключительных случаях — интерстициальные заболевания легких (особенно при длительной терапии).

Сообщалось о развитии рабдомиолиза, серьезных нарушениях со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) и почек при приеме 40 мг розувастатина в сутки.

Также сообщалось о гипергликемии и повышении концентрации HbA1_c.

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения активности трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или ACT >3×ВГН) была сходной в группах эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб + статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения активности трансаминаз возвращались к исходным после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения (см. «Особые указания»).

В клинических исследованиях повышение активности КФК >10×ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0,1%), принимавших эзетимиб + статин, и у 4 из 929 пациентов (0,4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты развития миопатии или рабдомиолиза.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Розулип^® Плюс у лиц младше 18 лет не установлены (см. «Фармакодинамика»).

Розувастатин

В 52-недельном клиническом исследовании розувастатина эпизоды повышения активности КФК >10×ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки чаще отмечали у детей и подростков по сравнению с частотой у взрослых пациентов. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых.

Эзетимиб

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет. В исследовании с участием детей в возрасте 6–10 лет с наследственной гетерозиготной или ненаследственной гиперхолестеринемией (n=138) наблюдалось повышение активности ACT и/или АЛТ (≥3×ВГН) у 1,1% пациентов (1 пациент), получавших эзетимиб, и у 0%, получавших плацебо. Не наблюдалось повышения активности КФК (≥10×ВГН) или случаев миопатии.

В отдельном исследовании с участием подростков (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248) эпизоды повышения АЛТ и/или ACT (>3×ВГН) отмечали у 3% пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Повышение КФК ≥10×ВГН отмечали соответственно у 2% (2 человека) и 0%. Случаев миопатии не отмечали.

Данные исследования не подходили для сравнения редких нежелательных лекарственных реакций.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых нежелательных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза ЛС. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

Противопоказанные комбинации

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме.

Совместное применение препарата Розулип® Плюс и циклоспорина противопоказано.

В исследовании, проводившемся у восьми пациентов, перенесших трансплантацию почки, с Cl креатинина >50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки с тяжелой почечной недостаточностью получал циклоспорин и много других ЛС. У этого пациента отмечали повышение системного воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у двенадцати здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина в день приводил к повышению AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон значений — от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только 100 мг циклоспорина. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили.

Нерекомендуемые комбинации

Ингибиторы протеаз. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению системного воздействия розувастатина (см. таблицу 4). Например в исследовании фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был ассоциирован с повышением AUC розувастатина приблизительно в три раза, а С_mах — примерно в семь раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Ингибиторы белков-транспортеров. Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, в т.ч. транспортера захвата клетками печени ОАТР1В1 и транспортера выведения BCRP. Одновременное применение Розулип^® Плюс и ЛС, ингибирующих данные белки-транспортеры, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме и повышению риска развития миопатии.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к 2-кратному увеличению С_mах и AUC розувастатина (см. «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотиновая кислота 1 г/сут и выше) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при использовании в монотерапии.

Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию Хс с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентрации Хс в желчи желчного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.

Фузидовая кислота. При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить статины (см. «Особые указания»).

Прочие взаимодействия

Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и С_mах на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими ЛС на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие ЛС. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и ЛС, метаболизируемыми изоферментами CYP1А2, CYP2D6, CYP2С8, CYP2С9, CYP3А4 или N-ацетилтрансферазой.

Антагонисты витамина К. Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало приема или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (гепарин или кумариновые антикоагулянты) могут приводить к повышению МНО. Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может приводить к снижению МНО. В таких ситуациях желателен соответствующий мониторинг МНО.

Прием эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не влиял на биодоступность варфарина или на ПВ, как это было показано в исследовании, проведенном у двенадцати здоровых взрослых мужчин. Имеются, однако, сообщения о повышении МНО у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если Розулип^® Плюс добавляют к приему варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом проводить мониторинг МНО (см. «Особые указания»).

Пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела соответственно на 26 и 34%. Эго повышение уровней ЛС в плазме следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном приеме розувастатина и ЗГТ, и поэтому нельзя исключить аналогичного взаимодействия. Тем не менее, эта комбинация хорошо изучена в клинических исследованиях у женщин и она хорошо переносилась.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Холестирамин. Одновременное применение холестирамина уменьшало среднюю AUC суммы эзетимиба и его глюкуронида приблизительно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению Хс-ЛПНП при добавлении эзетимиба к терапии холестирамином (см. «Способ применения и дозы»).

Статины. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Другие лекарственные средства. На основании данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий, не ожидается клинически значимого взаимодействия между розувастатином и дигоксином.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при приеме совместно с эзетимибом не влиял на биодоступность последнего.

Взаимодействие с ЛС, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 4). Когда требуется совместный прием розувастатина и других ЛС, которые повышают системное воздействие розувастатина, необходима коррекция дозы последнего. Если ожидаемое увеличение воздействия (AUC) составляет 2 раза или выше, начинают прием розувастатина с дозы 5 мг/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превышала таковое для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 4

Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) — результаты опубликованных клинических исследований

*Данные, приведенные как изменение в × раз, — это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные, приведенные как % — это %-ное различие относительно приема одного только розувастатина. ↑ повышение, ↔ без изменений, ↓ снижение.

** При совместном применении с элбасвиром или гразопревиром суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг.

*** Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.

В литературе нет данных о передозировке розувастатина.

Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует. В клинических исследованиях прием эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровыми участниками в течение до 14 дней или в дозе 40 мг/сут 18 пациентами с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней обычно переносился хорошо. У животных не отмечали токсичности после однократного перорального приема эзетимиба (5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак).

Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба, они обычно не были ассоциированы с развитием неблагоприятных явлений. Сообщенные неблагоприятные явления не были серьезными. В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует мониторировать функцию печени и активность КФК. Польза гемодиализа маловероятна.

Действие на скелетную мускулатуру

У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, и особенно при приеме доз >20 мг, отмечали действие препарата на скелетную мускулатуру, например развитие миалгии, миопатии и (редко) рабдомиолиза. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при пострегистрационном применении розувастатина выше при приеме дозы, равной 40 мг.

В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Рабдомиолиз в очень редких случаях отмечался как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим ЛС, ассоциированным с повышенным риском развития рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенной активности КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо ЛС, для которых установлена связь с повышенным риском развития рабдомиолиза. В начале лечения всех пациентов следует предупреждать о риске миопатии и о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости (см. «Побочные действия»).

Действие на печень

В контролируемых исследованиях совместного приема эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение активности трансаминаз (>3×ВГН). Рекомендуется определять функцию печени до начала лечения и через 3 мес после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если активность трансаминаз сыворотки будет >3×ВГН. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно — повышение активности трансаминаз) при пострегистрационном применении чаще отмечается при приеме дозы розувастатина, равной 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип^® Плюс необходимо лечение исходного заболевания.

Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение препарата Розулип^® Плюс у них не рекомендуется (см. «Фармакокинетика»).

Действие на почки

Протеинурию, обнаруживаемую при экспресс-тестировании, преимущественно канальцевой природы, отмечали у пациентов, получающих лечение повышенными дозами розувастатина, в частности дозой 40 мг. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было установлено, что протеинурия сигнализирует о развитии острого или прогрессирующего заболевания почек (см. «Побочные действия»). В пострегистрационном периоде серьезные побочные реакции со стороны почек чаще наблюдались при приеме дозы 40 мг. При наблюдении за пациентами, принимающие дозу 40 мг, следует рассмотреть необходимость контроля функции почек (по крайней мере каждые 3 мес).

Определение активности КФК

Не следует определять активность КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения активности КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов. Если исходно отмечается значительное повышение активности КФК (>5×ВГН), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Если при повторном измерении будет подтверждено, что активность КФК составляет >5×ВГН, лечение начинать не следует.

Фузидовая кислота

Капсулы Розулип^® Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) (см. «Взаимодействие»). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.

Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Розулип^® Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.

Перед началом лечения

Розулип^® Плюс, как и другие препараты, в состав которых входят ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза, таких как почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе, токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата, злоупотребление алкоголем, возраст >70 лет, ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме (см. «Фармакокинетика»), одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, и у них рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК (>5×ВГН).

Во время лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о случаях необъяснимой мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять активность КФК. Следует прекратить лечение при заметном повышении активности КФК (>5×ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при активности КФК <5×ВГН). Стандартный мониторинг активности КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.

Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в т.ч. розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на отмену статинов.

В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и производные фиброевой кислоты (в т.ч. гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечали повышенную частоту развития миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому комбинация препарата Розулип^® Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Выгоды дальнейшего снижения уровней липидов при комбинированном приеме препарата Розулип^® Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации.

Розулип^® Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые нарушения обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, неконтролируемые судороги).

Этническая принадлежность пациентов

Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие ЛС у пациентов азиатского происхождения по сравнению с европейцами (см. «Способ применении и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеаз

У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать как пользу от снижения липидов при применении препарата Розулип^® Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме при начале приема и при титрации дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы препарата Розулип^® Плюс (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Интерстициальные заболевания легких

В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают концентрацию глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала противодиабетической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен является причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (концентрация глюкозы натощак 5,6–6,9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышение концентрации ТГ, АГ) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами. В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета определялась как равная 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы натощак, равной 5,6–6,9 ммоль/л).

Фибраты

Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип^® Плюс и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию (см. «Взаимодействие» и «Побочные действия»).

Антикоагулянты

Если Розулип^® Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг МНО (см. «Взаимодействие»).

Циклоспорин

См. «Противопоказания» и «Взаимодействие».

Дети

Безопасность и эффективность препарата Розулип^® Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.

Заболевания печени и употребление алкоголя

Розулип^® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. Не проводилось исследований для оценки влияния препарата Розулип^® Плюс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Капсулы 5 мг+10 мг, 10 мг+10 мг, 20 мг+10 мг. По 10 капс. в блистере из комбинированной пленки cold (полиамид/алюминиевая фольга/ПВХ)/алюминиевая фольга. 3, 6 или 9 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия, 9900 Кёрменд, Матяш Кирай, ул., 65 (производитель готовой лекарственной формы); 1165 Будапешт, Бекеньфельди ул., 118-120 (первичная, вторичная упаковка, выпускающий контроль качества).

Держатель регистрационного удостоверения: ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия, 1106 Budapest, Kereszturi ut 30-38.

Тел.: (36-1) 803-5555; факс: (36-1) 803-5529.

Претензии потребителей следует направлять по адресу: ООО «ЭГИС-РУС», Россия, 121108, Москва, ул. Ивана Франко, 8.

Тел.: (495) 363-39-66.

По рецепту.

капсулы, блистер: 3 года

Хранить в недоступном для детей месте.

капсулы, блистер: При температуре не выше 25 °C

капсулы, блистер: При температуре не выше 25 °C.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.