A10BA02 Метформин

Гипогликемическое средство группы бигуанидов для перорального применения (Гипогликемические синтетические и другие средства)

E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет

Таблетки с пролонгированным высвобождением: капсуловидные, двояковыпуклые, белого или почти белого цвета, с гравировкой «1000» на одной стороне и «MERCK» — на другой.

Метформин — бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови. Не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками (особенно в мышечной ткани). Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается. Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает концентрацию общего Хс, ЛПНП и триглицеридов.

Всасывание

Среднее время достижения C_max (TC_max) метформина (1214 нг/мл) в плазме крови составляет 5 ч (в промежутке 4–10 ч) после однократного приема внутрь 1 табл. препарата Глюкофаж^® Лонг в лекарственной форме таблетки с пролонгированным высвобождением, 1000 мг.

В равновесном состоянии, идентичном равновесному состоянию метформина с обычным высвобождением, C_max и AUC увеличиваются непропорционально принимаемой дозе. После однократного приема внутрь 2000 мг метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением AUC аналогична наблюдаемой после приема 1000 мг метформина в форме таблеток с обычным высвобождением 2 раза в сутки.

Внутрииндивидуальная вариабельность C_max и AUC после приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением аналогична наблюдаемой после приема метформина в форме таблеток с обычным высвобождением.

Всасывание метформина из таблеток с пролонгированным высвобождением не изменяется в зависимости от состава принимаемой пищи. Не наблюдается кумуляция при многократном приеме метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе до 2000 мг.

Распределение

Связь с белками плазмы незначительна. C_max в крови ниже, чем C_max в плазме, и достигается примерно через такое же время. Средний V_d колеблется в диапазоне 63–276 л. Метформин проникает в эритроциты. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартамент распределения метформина.

Метаболизм

Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение

Метформин выводится в неизмененном виде почками. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет КФ и канальцевой секреции. После перорального приема T_1/2 — около 6,5 ч.

При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально Cl креатинина, увеличивается T_1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме.

Сахарный диабет типа 2 у взрослых, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:

- в качестве монотерапии;

- в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или инсулином.

гиперчувствительность к метформину или любому вспомогательному веществу в составе препарата;

диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;

почечная недостаточность или нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);

острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при хронической или тяжелой диарее, многократных приступах рвоты), тяжелые инфекционные заболевания (например, инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей), шок;

клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными параметрами гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);

обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. «Особые указания»);

печеночная недостаточность, нарушение функции печени;

хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;

беременность;

лактат-ацидоз (в т.ч. и в анамнезе);

применение в течение менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (например, в/в урография, ангиография) (см. «Взаимодействие»);

соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут);

детский возраст до 18 лет, в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения в данной возрастной группе.

C осторожностью: пациенты старше 60 лет, выполняющие тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактат-ацидоза; пациенты с почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–59 мл/мин); период грудного вскармливания.

Применение метформина во время беременности противопоказано.

Декомпенсированный сахарный диабет в период беременности связан с повышенным риском возникновения врожденных пороков и перинатальной смертности. Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей. При планировании беременности, а также в случае наступления беременности на фоне приема метформина, препарат должен быть отменен, следует назначить инсулинотерапию.

Необходимо поддерживать концентрацию глюкозы в плазме крови на уровне, наиболее близком к норме, для снижения риска возникновения пороков развития плода.

Метформин проникает в грудное молоко. Нежелательные реакции (НР) у новорожденных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюдались. Однако в связи с ограниченным количеством данных применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендовано. Решение о прекращении грудного вскармливания должно быть принято с учетом пользы от грудного вскармливания и потенциального риска возникновения НР у ребенка.

Внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости, 1 раз в сутки во время ужина. Доза препарата Глюкофаж^® Лонг подбирается индивидуально для каждого пациента на основании результатов определения концентрации глюкозы крови.

Пациенты с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин)

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими гипогликемическими средствами при сахарном диабете типа 2

Препарат Глюкофаж^® Лонг 1000 мг следует принимать 1 раз в сутки во время ужина.

Назначают в качестве поддерживающей терапии пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе 1000 или 2000 мг. Для перехода на препарат Глюкофаж^® Лонг в дозе 1000 мг суточная доза метформина должна быть эквивалентна суточной дозе метформина с обычным высвобождением.

Пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе, превышающей 2000 мг, не рекомендован переход на препарат Глюкофаж^® Лонг в дозе 1000 мг.

Для пациентов, не принимающих метформин, рекомендуется начинать с приема препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозировках 500 или 750 мг 1 раз в сутки во время ужина. Через каждые 10–15 дней рекомендуется корректировать дозу на основании результатов определения концентрации глюкозы в крови. Медленное увеличение дозы способствует лучшей переносимости со стороны ЖКТ.

В случае перехода с другого гипогликемического средства подбор дозы осуществляют, как описано выше, начиная с приема препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозировках 500 или 750 мг, с возможным последующим переходом на препарат Глюкофаж^® Лонг в дозе 1000 мг.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего гликемического контроля метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начинают прием препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозе 500 или 750 мг 1 раз/сут, в то время как дозу инсулина подбирают на основании результатов определения концентрации глюкозы в крови. Далее возможен переход на Глюкофаж^® Лонг в дозе 1000 мг.

Суточная доза

Максимальная рекомендованная доза препарата Глюкофаж^® Лонг в дозе 1000 мг — 2 табл./сут (2000 мг). Если при приеме максимальной рекомендованной дозы 1 раз в сутки не удается достичь адекватного контроля гликемии, максимальная доза может быть разделена на два приема: 1 табл. Глюкофаж^® Лонг в дозе 1000 мг — во время завтрака и 1 табл. Глюкофаж^® Лонг в дозе 1000 мг — во время ужина. Если адекватный контроль гликемии не достигается и в этом случае, возможен переход на препараты метформина с обычным высвобождением с максимальной суточной дозой 3000 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Метформин может применяться у пациентов с почечной недостаточностью с Cl креатинина 30–59 мл/мин только в случае отсутствия состояний/факторов риска, которые могут увеличивать риск развития лактат-ацидоза.

Функция почек (Cl креатинина) должна оцениваться до начала терапии метформином, а затем не реже 1 раза в год. У пациентов с повышенным риском прогрессирования почечной недостаточности и пожилых людей функцию почек следует контролировать чаще (каждые 3–6 мес).

У пациентов с Cl креатинина 45–59 мл/мин необходимо определять Cl креатинина каждые 3–6 мес; с Cl креатинина 30–44 мл/мин  — каждые 3 мес.

Если Cl креатинина ниже 30 мл/мин, прием препарата должен быть немедленно прекращен.

Пациенты пожилого возраста. Из-за возможного снижения функции почек дозу метформина корректируют на основании оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно, не менее 2 раз в год.

Дети и подростки до 18 лет. Применение препарата противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности).

Продолжительность курса лечения. Глюкофаж^® Лонг следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

Пропуск дозы. В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Глюкофаж^® Лонг.

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко — лактат-ацидоз (см. «Особые указания»).

При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина В₁₂. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.

Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкуса (металлический привкус во рту).

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. Наиболее часто они возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать метформин во время или после приема пищи. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — нарушение показателей функции печени и гепатит; после отмены метформина нежелательные явления полностью исчезают.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — кожные реакции, такие как эритема (покраснение кожи), зуд, крапивница.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубились или появились другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. На фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактат-ацидоза. Лечение препаратом Глюкофаж^® Лонг необходимо отменить, в зависимости от функции почек, за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и возобновлять не ранее 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь. При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактат-ацидоза, особенно в случае недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты; печеночной недостаточности.

Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и ЛС, содержащих этанол.

Комбинации, требующие осторожности

ЛС с непрямым гипергликемическим действием (например, ГКС системного и местного действия и тетракозактид), β₂-адреномиметики, даназол, хлорпромазин при приеме в больших дозах (100 мг в день) и диуретики). Может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза препарата Глюкофаж^® Лонг может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения, исходя из уровня гликемии.

Диуретики. Одновременный прием петлевых диуретиков может привести к развитию лактат-ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

При одновременном применении препарата Глюкофаж^® Лонг с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин. Повышает абсорбцию и C_max метформина.

Катионные ЛС (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцахю Конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C_max.

Колесевелам. При одновременном применении с метформином в форме таблеток с пролонгированным высвобождением увеличивает концентрацию метформина в плазме крови (увеличение AUC без значительного увеличения C_max).

Транспортеры органических катионов (ОСТ). Метформин является субстратом обоих транспортеров ОСТ1 и ОСТ2. Одновременное применение метформина:

- с ингибиторами ОСТ1 (верапамил) может уменьшать эффективность метформина;

- индукторами ОСТ1 (рифампицин) может увеличивать абсорбцию метформина в ЖКТ и его эффективность;

-  ингибиторами ОСТ2 (циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, кризотиниб, олапариб, даклатасвир, вандетаниб) может уменьшать почечную элиминацию метформина и таким образом приводить к увеличению плазменной концентрации метформина;

- ингибиторами обоих транспортеров ОСТ1 и ОСТ2 (кризотиниб, олапариб) может изменять эффективность метформина и его почечную элиминацию.

В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, когда лекарственные препараты принимаются одновременно с метформином, т.к. возможно повышение плазменной концентрации метформина. При необходимости может быть рассмотрен вопрос о коррекции дозы метформина, т.к. ингибиторы/индукторы ОСТ могут изменять эффективность метформина.

При применении метформина в дозе до 85 г (в 42,5 раза превышающей максимальную суточную дозу) развития гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае наблюдалось развитие лактат-ацидоза. Значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактат-ацидоза (см. «Особые указания»).

Лечение: в случае появления признаков лактат-ацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, больного срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.

Лактат-ацидоз

Лактат-ацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактат-ацидоза при приеме метформина возникали в основном у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность, любое состояние, связанное с выраженной гипоксией, тяжелое инфекционное заболевание и одновременный прием с некоторыми лекарственными препаратами (см.«Взаимодействие»). Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактат-ацидоза.

Следует учитывать риск развития лактат-ацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспептическими расстройствами, болью в животе и выраженной астенией.

Лактат-ацидоз характеризуется сильным недомоганием с общей слабостью, ацидотической одышкой и рвотой, болью в животе, мышечными судорогами и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение pH крови (менее 7,35), концентрация лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактат-ацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Хирургические операции

Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять Cl креатинина не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек и 2–4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с Cl креатинина на НГН.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов, одновременном применении гипотензивных ЛС, диуретиков или НПВП, дегидратации (хроническая или тяжелая диарея, многократные приступы рвоты).

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам с ХСН следует регулярно проводить мониторинг сердечной функции и функции почек во время приема метформина. Прием метформина при острой сердечной недостаточности и ХСН с нестабильными показателями гемодинамики противопоказан.

Другие меры предосторожности

Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут). Также пациентам следует регулярно делать физические упражнения.

Пациенты должны информировать врача о каком-либо проводимом лечении и любых инфекционных заболеваниях, таких как простуда, инфекции дыхательных или мочевыводящих путей.

Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.

Метформин при монотерапии не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется проявлять осторожность при его применении в комбинации с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины или репаглинидом). Симптомами гипогликемии являются слабость, головная боль, головокружение, повышенное потоотделение, учащенное сердцебиение, нарушение зрения или концентрации внимания.

Необходимо предупредить пациента, что вспомогательные вещества препарата Глюкофаж^® Лонг могут выделяться в неизмененном виде через кишечник, что не влияет на фармакологическое действие препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Монотерапия препаратом Глюкофаж^® Лонг не вызывает гипогликемии, поэтому не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее возможно развитие гипогликемии при применении метформина в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (например, производные сульфонилмочевины, инсулин, репаглинид). При появлении симптомов гипогликемии не следует управлять транспортными средствами и механизмами.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, 1000 мг. По 7 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги, по 4 или 8 бл. помещают в картонную пачку.

По 10 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги, по 3 или 6 бл. помещают в картонную пачку.

На блистер и картонную пачку нанесен символ «М» для защиты от фальсификации.

Или

в случае упаковки препарата на ООО «Нанолек», Россия

Таблетки с пролонгированным высвобождением, 1000 мг. По 10 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги, по 3 или 6 бл. помещают в картонную пачку.

На блистер и картонную пачку нанесен символ «М» для защиты от фальсификации.

Производитель. Все стадии производства, включая выпускающий контроль качества. Мерк Сантэ с.а.с., Франция

Сентр де продуксьон Семуа, 2 рю дю Прессуар Вер – 45400 Семуа, Франция  

или

ООО «Нанолек», Россия. 612079, Кировская обл., Оричевский р-н, пгт Левинцы, Биомедицинский комплекс «НАНОЛЕК»

или

Мерк КГаА, Германия. Франкфуртер Штрассе 250, 64293 Дармштадт, Германия.

В случае упаковки препарата на ООО «Нанолек», Россия

Производство готовой лекарственной формы и фасовка (первичная упаковка). Мерк Сантэ с.а.с., Франция. Сентр де продуксьон Семуа, 2 рю дю Прессуар Вер – 45400 Семуа, Франция.

Вторичная (потребительская упаковка) и выпускающий контроль качества. ООО «Нанолек», Россия. 612079, Кировская обл., Оричевский р-н, пгт Левинцы, Биомедицинский комплекс «НАНОЛЕК».

Владелец регистрационного удостоверения. Мерк Сантэ с.а.с., Франция.

Юридический адрес. 37 рю Сен Ромен, 69379 Лион Седекс 08, Франция.

Организация, принимающая претензии потребителей. ООО «Мерк». 115054 Москва, ул. Валовая, 35.

Тел.: (495) 937-33-04; факс: (495) 937-33-05.

e-mail: safety@merck.ru

По рецепту.

таблетки с пролонгированным высвобождением, блистер: 3 года

Хранить в недоступном для детей месте.

таблетки с пролонгированным высвобождением, блистер: При температуре не выше 30 °C

таблетки с пролонгированным высвобождением, блистер: При температуре не выше 30 °C.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.