* Опадрай розовый содержит: лактозы моногидрат BP — 39,5%; гипромеллозу BP — 39,25%; титана диоксид BP (E171) — 10%; триацетин USP — 10%; краситель железа оксид красный BP (E172) — 1,25%.

** Опадрай белый содержит: лактозы моногидрат BP — 40%; гипромеллозу BP — 40%; титана диоксид BP (E171) — 10%; триацетин USP — 10%.

Таблетки 75 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Таблетки 150 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с риской с одной стороны.

Таблетки 300 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

На поперечном разрезе (для всех дозировок) почти белая (белая с желтоватым оттенком) масса с единичными темными вкраплениями.

Всасывание

При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. При этом средняя максимальная концентрация (С_mах) неизмененного клопидогрела в плазме крови очень низка (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь однократной дозы 75 мг) достигается примерно через 45 минут после приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, его абсорбция составляет примерно 50%. Концентрация неизмененного вещества в плазме быстро снижается и уже через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л).

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98% и 94% соответственно) и данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Являясь пролекарством, клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. Активный метаболит в крови не обнаруживается.

In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями:

-        через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов);

-        через систему цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2‑оксо‑клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов цитохрома Р450 — CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, в условиях in vivo быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя агрегацию тромбоцитов.

С_max активного метаболита клопидогрела после приема нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает С_mах после приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг в течение 4 дней. При приеме 300 мг клопидогрела ТС_mах составляет приблизительно 30–60 минут.

После повторного приема клопидогрела внутрь в дозе 75 мг в сутки С_max основного неактивного метаболита составляет около 3 мг/л, ТС_mах неактивного метаболита достигается через 1 час.

Выведение

В течение 120 часов после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46% радиоактивности с каловыми массами.

После однократного приема и приема повторных доз период полувыведения (Т_1/2) основного циркулирующего в крови неактивного метаболита (производного карбоксильной кислоты) составляет 8 часов.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных изоферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клонидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантный эффект активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% среди представителей европеоидной расы и в 99% среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма — CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны иметь два вышеуказанных аллеля гена с потерей функции.

Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 у лиц европеоидной расы 2%, негроидной расы 4% и у китайцев 14%.

Существуют тесты для определения генотипа СУР2С19 пациента; эти тесты могут быть использованы в качестве вспомогательного инструмента при определении тактики лечения.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев (но 10 добровольцев с очень быстрым, экстенсивным, промежуточным и замедленным метаболизмом) были изучена фармакокинетика и антиагрегантное действие клопидогрела при его применении по двум схемам: 1) 300 мг однократно с последующим приемом в дозе 75 мг в сутки в течение 5 дней и 2) 600 мг однократно с последующим приемом в дозе 150 мг в сутки в течение 5 дней (до достижения равновесного состояния). Не были выявлены существенные различия в воздействии активного метаболита и среднем уровне ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) между группами добровольцев с очень быстрым, экстенсивным и промежуточным метаболизмом. У добровольцев со сниженной скоростью метаболизма воздействие активного метаболита было на 63–71% ниже по сравнению с добровольцами, экстенсивно метаболизирующими клопидогрел. При применении препарата по схеме 300 мг однократно/75 мг в сутки, тромбоцитарный ответ (при стимуляции 5 мкм АДФ) у добровольцев с замедленным метаболизмом клопидогрела был снижен: ИАТ составляло 24% (через 24 часа) и 37% (День 5). Для сравнения у добровольцев с экстенсивным метаболизмом ИАТ составляло 39% (через 24 часа) и 60% (День 5). При применении клопидогрела по схеме 600 мг однократно/150 мг в сутки у добровольцев со сниженной скоростью метаболизма клопидогрела воздействие препарата было более выраженным, чем при применении препарата в дозах 300 мг однократно/75 мг в сутки: ИАТ составляло 32% (через 24 часа) и 61% (День 5), что сопоставимо с показателями ИАТ в группах добровольцев с другой скоростью метаболизма клопидогрела, получавших препарат по схеме 300 мг/75 мг. Подходящий режим дозирования для популяции пациентов со сниженной скоростью метаболизма клопидогрела не был установлен в клинических исследованиях

Сходным образом, мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 здоровых добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что у промежуточных метаболизаторов экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у слабых метаболизаторов — на 72%. По сравнению с экстенсивными метаболизаторами, ингибирование агрегации тромбоцитов у промежуточных и слабых метаболизаторов было снижено соответственно на 5,9% и 21,4%.

Оценка влияния генотипа СУР2С19 па клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях не проводилась. Существующие данные ретроспективных анализов клинических исследований, для которых имеются результаты генотипирования пациентов, не обладают достаточной мощностью для оценки различия клинических исходов у слабых метаболизаторов клопидогрела по сравнению с экстенсивными и промежуточными метаболизаторами.

Отдельные группы пациентов

Лица пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы клопидогрела у лиц пожилого возраста не требуется.

Возраст младше 18 лет

Фармакокинетика клопидогрела у детей не изучена.

Нарушение функции почек

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 5–15 мл/мин), ингибирование АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов было на 25% ниже, чем у здоровых добровольцев, однако удлинения времени кровотечения не отмечалось.

Нарушение функции печени

После приема клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения у пациентов с тяжелым поражением печени и у здоровых добровольцев было сопоставимым.

Расовая принадлежность

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный или сниженный метаболизм, отличается у представителей различных расовых групп. Имеющиеся литературные данные недостаточны для того, чтобы оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для прогнозирования развития ишемических осложнений.

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ (аденозиндифосфата) с Р2Y₁₂ рецептором тромбоцитов и последующую АДФ‑опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижения равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

При изучении фармакодинамики клопидогрела отмечено меньшее ингибирование АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов у женщин. При этом не выявлено различий между мужчинами и женщинами в удлинении времени кровотечения.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического повреждения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных, или периферических артерий.

У пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, ишемическим инсультом и/или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий прием клопидогрела в дозе 75 мг в сутки достоверно снижает риск развития сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смертность).

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно, затем по 75 мг/сутки) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг/сутки и прочей стандартной терапией достоверно и независимо от других видов лечения снижает риск развития сосудистых осложнений.

При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно в течение первых 12 часов заболевания, затем 75 мг/сутки) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (нагрузочная доза 150–325 мг, затем по 75–162 мг/сутки), фибринолитической терапией и, по показаниям, гепарином, уменьшает частоту окклюзии инфаркт‑связанной коронарной артерии (по данным коронарной ангиографии при выписке из стационара), повторного инфаркта миокарда и смертельных исходов. У пациентов, которым при выписке не проводилась коронарная ангиография, прием клопидогрела по указанной схеме уменьшает частоту смертельных исходов и повторного инфаркта миокарда до 8 дня заболевания или до момента выписки из стационара.

В целом при инфаркте миокарда вне зависимости от изменений ЭКГ (подъем сегмента ST, депрессия сегмента ST или впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса) прием клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой 162 мг в сутки приводит к снижению общей смертности и суммарной частоты повторного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смертельных исходов.

У пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих, как минимум, один фактор риска сосудистых осложнений и не принимающих по какой-либо причине непрямые антикоагулянты, клопидогрел в дозе 75 мг/сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты) уменьшает совокупную частоту инсульта, инфаркта миокарда, системных тромбоэмболий вне центральной нервной системы и сердечно-сосудистой смертности, преимущественно за счет снижения риска развития не смертельного инсульта. Этот эффект клопидогрела наблюдался в исследованиях длительностью до 5 лет.

Предотвращение атеротромботических осложнений у взрослых пациентов при:

-        инфаркте миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней),

-        ишемическом инсульте (с давностью от 7 дней до 6 месяцев)

-        диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий.

-        остром коронарном синдроме:

·         без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);

·         с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений (включая инсульт) при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) у взрослых пациентов при наличии как минимум одного фактора риска развития сосудистых осложнений, противопоказаний к приему непрямых антикоагулянтов и низком риске развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

-        Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

-        Тяжелая печеночная недостаточность.

-        Активное кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

-        Наследственная непереносимость галактозы, врожденный дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.

-        Беременность и период лактации (см. «Беременность и период грудного вскармливания»).

-        Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью

Клопидогрел следует принимать с осторожностью:

-        умеренной печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);

-        хронической почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 60–30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения);

-        травмах, хирургических вмешательствах (см. «Особые указания»);

-        заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);

-        одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2);

-        одновременном применении пероральных антикоагулянтов, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитических препаратов;

-        при генетически обусловленном снижении функции изофермента CYP2C19.

Имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное антиагрегантное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться более частое возникновение сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента CYP2C19;

-        при наличии в анамнезе аллергических или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие, как тиклопидин, прасугрелу) в связи с возможностью перекрестных аллергических или гематологических реакций (см. раздел «Особые указания»).

В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных не выявили неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, так как в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает или нет клопидогрел в грудное молоко человека не известно.

Клопидогрел следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые и лица пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий.

Препарат принимается по 75 мг один раз в сутки.

У пациентов с инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней до 35-го дня после инфаркта миокарда, а у пациентов с ишемическим инсультом — в сроки от 7 дней до 6 месяцев. В связи с отсутствием данных, клопидогрел не рекомендуется в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта.

-        Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q).

Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приема нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приемом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 750325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения — до 1 года. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приема препарата до 12 месяцев после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.

-        Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST).

Клопидогрел назначается однократно в дозе 75 мг один раз в день с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы (300 мг) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. Эффективность применения комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты при этом показании свыше 4-х недель не изучалась.

Фибрилляция предсердий

Клопидогрел следует принимать одни раз в сутки в дозе 75 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (75–100 мг/сутки).

В случае пропуска очередной дозы, если при этом прошло менее 12 часов, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, следующие дозы необходимо принимать в обычное время; в случае, если прошло более 12 часов, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует удваивать дозу).

Особые группы пациентов

-        Пациенты с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19.

Ослабление метаболизма с помощью изофермента CYP2C19 может приводить к снижению антиагрегантного эффекта клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг — нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако, оптимальный режим дозирования для пациентов с ослабленным метаболизмом с помощью изофермента CYP2C19 пока не установлен.

Лица пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Для лиц пожилого возраста коррекции дозы клопидогрела не требуется.

Дети

Опыт применения препарата у детей отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек

Опыт применения клопидогрела у пациентов с хронической почечной недостаточностью ограничен. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов было на 25% ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения не отличалось от такового у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Опыт применения клопидогрела у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен. После ежедневного приема клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения в обеих группах также было сопоставимым.

Пациенты различной этнической принадлежности

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

Пациенты женского и мужского пола

В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ‑индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В контролируемом клиническом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, побочных эффектов и отклонений клинико-лабораторных показателей от нормы была одинаковой у мужчин и женщин. Коррекция дозы не требуется.

Частота побочных эффектов определена согласно классификации ВОЗ:

очень часто >1/10 (более 10%)

часто от ≥1/100 до <1/10

нечасто от ≥1/1000 до <1/100

редко от ≥1/10000 до <1/1000

очень редко от <1/10000

неизвестная частота (определить частоту встречаемости нежелательной реакции по имеющимся данным невозможно).

Нарушении со стороны крови н лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия.

Редко: нейтропения, включая тяжелую.

Очень редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (см. раздел «Особые указания»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, частота неизвестна — приобретенная гемофилия.

Нарушении со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими, как тиклопидин, прасугрел).

Психические нарушения

Очень редко: галлюцинации, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение.

Очень редко: нарушения вкусового восприятия.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: вертиго.

Сосудистые нарушения

Часто: гематома.

Очень редко: серьезное кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: носовое кровотечение.

Очень редко: бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, легочное кровотечение, кровохарканье, эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто: желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия.

Нечасто: язва желудка и 12-перстной кишки, рвота, тошнота, запор, вздутие живота.

Редко: забрюшинное кровоизлияние.

Очень редко: желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние с летальным исходом, панкреатит, колит (включая язвенный колит и лимфоцитарный колит), стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонение от нормы показателей функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: «синяки» (локальные подкожные кровоизлияния)

Нечасто: сыпь, зуд, пурпура, (мелкопятнистые капиллярные кровоизлияния в кожу, под кожу или в слизистые оболочки)

неизвестная частота — макуло-папулезная или эритематозная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, красный плоский лишай.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень редко: кровоизлияния в мышцы и суставы (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей

Не часто: гематурия.

Очень редко: гломерулонефрит.

Общие расстройства и нарушении вместе введения

Часто: кровотечение из места пунктирования сосудов.

Очень редко: лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов в периферической крови, нарушения функциональных проб печени, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Пероральные антикоагулянты

Одновременный прием клопидогрела п пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг в сутки не влияет па фармакокинетику варфарина и не изменяет значения Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa

Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Особые указания»).

Ацетилсалициловая кислота.

Ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ‑индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты па коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного удлинения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года, при их одновременном применении следует соблюдать осторожность.

Гепарин

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

При одновременном применении клопидогрела с НПВП может повышаться риск кровотечений. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытую кровопотерю через желудочно-кишечный тракт. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, до настоящего времени остается неизвестным, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. «Особые указания»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Ингибиторы CYP2C19

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи CYP2CI9, использование препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Клиническое значение этого взаимодействия остается неизвестным, однако в качестве меры предосторожности рекомендуется избегать одновременного приема клопидогрела с препаратами, ингибирующими CYP2C19 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид. вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, принимаемый одновременно с клопидогрелом или с интервалом в 12 часов после приема клопидогрела уменьшает воздействие активного метаболита на 45% после приема нагрузочной дозы и на 40% после приема поддерживающей дозы. Это снижение приводит к уменьшению ингибирования агрегации тромбоцитов соответственно на 39% и 21%. Предполагается, что эзомепразол оказывает аналогичное влияние на активность клопидогрела. В обсервационных и контролируемых клинических исследованиях были получены противоречивые данные в отношении клинической значимости такого взаимодействия (оцениваемой по риску возникновения больших сердечно-сосудистых осложнений). В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять клопидогрел совместно с омепразолом и эзомепразолом.

Если возникает необходимость назначить ингибиторы протонной помпы одновременно с клопидогрелом, следует применять препарат с наименьшим ингибированием CYP2C19 (пантопразол или ланзопразол). При одновременном применении с пантопразолом в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови уменьшается на 20% после приема нагрузочной дозы и на 14% после приема поддерживающей дозы клопидогрела. При этом ингибирование агрегации тромбоцитов уменьшается соответственно на 15% и 11%.

Другая комбинированная терапия

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи системы CYP2C19, использование препаратов, ингибирующих эту систему (например, омепразол) может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Одновременный прием препаратов, ингибирующих систему CYP2C19, не рекомендуется. Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременное клопидогрелом, следует использовать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

-        при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

-        при одновременном приеме фенобарбитала, циметидина или эстрогенов существенного влияний на фармакодинамику клопидогрела не обнаружено;

-        фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

-        антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;

-        согласно результатам исследования CAPRIE, фенитоии и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом, несмотря па то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9.

Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются при участии изофермента CYP2C9.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АИФ), мочегонные, бета- адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемическне препараты, гипогликемические средства (включая инсулин), коронарные вазодилататоры, противоэпилептические средства, препараты заместительной гормональной терапия и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa — в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Симптомы

Передозировка клопидогрелом может привести к удлинению времени кровотечения и последующим геморрагическим осложнениям.

Лечение

Симптоматическое. Антидот клопидогрела не установлен. При необходимости быстрой коррекции удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. «Побочные эффекты») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования. Клопидогрел, также, как и другие антиагрегантные препараты, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВП, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС или тромболитические препараты.

Совместное применение клопидогрела с варфарином повышает риск развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), поэтому следует соблюдать осторожность при их совместном применении.

В случае предстоящей плановой хирургической операции, и при отсутствии необходимости в антиагрегантном эффекте, за 5–7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить. При прекращении терапии более чем за 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования частота больших кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел и плацебо, была сравнимой (составляла 4,4% у пациентов, получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту, и 5,3% у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту и плацебо).

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных).

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том. что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией (включая стоматологические манипуляции) и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу о приеме клопидогрела.

Очень редко, после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Сообщается о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует заподозрить возможность развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться у специалистов по этому заболеванию. Прием клопидогрела необходимо прекратить.

Следует уточнять наличие в анамнезе у пациентов аллергических и/или гематологических реакций на другие производные тиенопиридина (такие, как тиклопидин и прасугрел), т.к. описаны случаи перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать умеренные или тяжелые аллергические реакции (сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (тромбоцитопения, нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов — производных тиенопиридина, могут иметь повышенный риск развития таких реакций при приеме другого препарата из группы тиенопиридинов. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения в течение всего периода терапии для выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

У пациентов с недавним ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой и высоким риском повторных атеротромботических событий комбинированная терапия клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой не продемонстрировала более высокую эффективность в сравнении с монотерапией клопидогрелом, по может повысить риск больших кровотечений.

Следует уточнять наличие в анамнезе у пациентов гиперчувствительности к другим производным тиенопиридина (тиклопидин, прасугрел), т.к. описаны случаи перекрестных аллергических реакций между тиенопиридннами. Пациенты, у которых ранее отмечалась гиперчувствительность к другим тиепопиридинам, требуют тщательного наблюдения в течение всего периода терапии для выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу.

Опыт применения клопидогрела у пациентов с хронической почечной недостаточностью ограничен, в связи с чем клопидогрел у данной категории пациентов следует применять с осторожностью.

При тяжелых нарушениях функции печени прием клопидогрела противопоказан в связи с высоким риском развития геморрагического диатеза. Опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поэтому этим пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Клопидогрел не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы- галактозы (см. «Состав»),

Влияние на способность управлении автотранспортом и другими механическими средствами

Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг: по 7 или 14 таблеток в алюминиевый стрип или контурно-ячейковую упаковку; по 1, 2, 4, 6, 8 или 12 стрипов или контурно‑ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку картонную;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг: по 7 или 10 таблеток в алюминиевый стрип или контурно-ячейковую упаковку, по 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 или 12 стрипов или контурно-ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку картонную;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: по 10 таблеток в алюминиевый стрип или контурно-ячейковую упаковку; по 1, 2, 3, 6 или 10 стрипов или контурно-ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку картонную;

Комбинированная упаковка: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 300 мг+28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой 75 мг: по 7 или 14 таблеток 75 мг в алюминиевый стрип или контурно-ячейковую упаковку; по 1 таблетке 300 мг в алюминиевый стрип или контурно-ячейковую упаковку; по 2 или 4 стрипа или контурно-ячейковых упаковки с таблетками 75 мг и 1 стрипу или контурно-ячейковую упаковке с таблеткой 300 мг вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «ЕСКО Фарма»

121471 Москва, Можайское шоссе, д. 29/2. стр. 1.

Производитель

Новалек Фармасьютикалс Пвт. Лтд

19, 20, 21, Уч. 6А, промышленная зона, СИДКУЛ, Ранипур, Харидвар — 249403, Индия

Novalek Pharmaceuticals Pvt. Ltd., India.

19, 20. 21, Sector — 6A, SIDCUL, Ranipur, Haridwar — 249403, India.

За дополнительной информацией и с претензиями обращаться по адресу:

ООО «Джодас Экспоим»

109651 Россия, г. Москва, ул. Перерва, д. 11, стр. 25

Тел/факс: +7 (499) 5030192

E-mail: jodasexpoim@gmail.com

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.