G03FA17 Дроспиренон и эстрогены

Противоклимактерическое средство комбинированное (эстроген + гестаген) (Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях)

M81.0 Постменопаузный остеопороз

N95.1 Менопаузное и климактерическое состояние у женщин

N95.9 Менопаузные и перименопаузные нарушения неуточненные

Круглые, двояковыпуклые, серо-розоватые таблетки, покрытые оболочкой с тиснением «DL» в правильном шестиугольнике на одной стороне.

Препарат Анжелик^® содержит 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному эстрадиолу человека, и синтетический прогестаген, дроспиренон.

17β-эстрадиол обеспечивает замещение эстрогенов в женском организме во время и после наступления менопаузы. Добавление дроспиренона обеспечивает контроль над кровотечениями и предотвращает развитие обусловленной эстрогенами гиперплазии эндометрия.

Эффекты эстрадиола

Угасание функции яичников, сопровождающееся уменьшением выработки эстрогенов и прогестагенов в организме, предопределяет климактерический синдром, характеризующийся вазомоторными и органическими симптомами. Для устранения этих нарушений назначается заместительная гормональная терапия (ЗГТ).

Из всех натуральных эстрогенов эстрадиол является наиболее активным и обладает наибольшей аффинностью (сила связывания) по отношению к эстрогеновым рецепторам. Органы-мишени для эстрогенов включают в себя, в частности, матку, гипоталамус, гипофиз, влагалище, молочные железы, кости (а именно клетки остеокласты).

Среди других эффектов эстрогенов следует отметить снижение концентраций инсулина и глюкозы в крови, местные вазоактивные эффекты, опосредованные рецепторами, а также независимое от рецепторов влияние на гладкомышечные клетки сосудов. Рецепторы эстрогенов были выявлены в сердце и коронарных артериях.

Пероральный прием натуральных эстрогенов имеет преимущества в случаях гиперхолестеринемии благодаря более благоприятному влиянию на метаболизм липидов в печени.

После одного года терапии препаратом, содержащим эстрадиол и дроспиренон, средние показатели изменений концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) были незначительными. При приеме препарата, содержащего в дополнение к эстрадиолу 2 мг дроспиренона, концентрация Хc-ЛПВП снижалась на 1,6%, а концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (Хc-ЛПНП) в плазме снижалась в среднем на 14% по сравнению со снижением на 9% после одного года монотерапии 1 мг эстрадиола.

Комбинированные препараты с дроспиреноном, вероятно, ослабляют рост концентрации триглицеридов (ТГ), обусловленный монотерапией 1 мг эстрадиола. После одного года лечения 1 мг эстрадиола концентрации ТГ у пациенток в среднем превышали исходный уровень приблизительно на 18% по сравнению со средним увеличением на 5% при применении комбинации с 2 мг дроспиренона.

Терапия препаратом Анжелик^® в течение 2 лет приводила к увеличению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) приблизительно на 3–5%, в то время как при приеме плацебо МПКТ снижалась примерно на 0,5%. Была обнаружена значительная статистическая разница между показателями МПКТ в костях таза у пациенток в группах активного лечения (с остеопенией и без остеопении), по сравнению с плацебо. Также отмечалось увеличение МПКТ во всем теле и в поясничном отделе позвоночника у пациенток из группы активного лечения.

Продолжительная ЗГТ снижает риск переломов периферических костей у женщин в постменопаузе без остеопороза.

ЗГТ также положительно влияет на содержание коллагена в коже, плотность кожи и может задержать процесс образования морщин.

Монотерапия эстрогенами обладает дозозависимым стимулирующим действием на митозы и пролиферацию эндометрия и, таким образом, повышает частоту развития гиперплазии эндометрия. Во избежание развития гиперплазии эндометрия необходима комбинация эстрогена с любыми прогестагенами.

Эффекты дроспиренона

Прогестагенная активность. Дроспиренон оказывает сходные с естественным прогестероном фармакодинамические воздействия.

Прогестагенная активность. Дроспиренон является мощным прогестагеном с центральным ингибирующим действием на гипоталамус-гипофизарно-яичниковую ось. У женщин репродуктивного возраста дроспиренон оказывает контрацептивное действие. При введении дроспиренона в виде монопрепарата овуляция подавляется. Пороговая доза дроспиренона для подавления овуляции составляет 2 мг/сут. Полная трансформация подвергшегося ранее воздействию эстрогенов эндометрия происходит после приема дозы 4–6 мг/сут в течениие 10 дней (40–60 мг на цикл).

Непрерывная ЗГТ препаратом Анжелик^® позволяет избежать регулярных кровотечений отмены, которые наблюдаются при циклической или фазовой ЗГТ. В течение первых месяцев лечения кровотечения и мажущие выделения достаточно часто встречаются, но с течением времени их частота снижается. Во время приема препарата Анжелик^® процент случаев аменореи быстро возрастает до 81% уже на 6-м цикле, затем до 86% — на 12-м цикле и до 91% — на 24-м цикле.

Комбинация действующих веществ препарата Анжелик^® эффективно препятствует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометрия. После 12 месяцев терапии препаратом Анжелик^® у 71–77% женщин отмечалась атрофия эндометрия.

Антиминералокортикоидная активность. Дроспиренон обладает способностью к конкурентному антагонизму с альдостероном. Гипотензивное действие наиболее выражено у женщин с повышенным артериальным давлением (АД) при повышении доз дроспиренона. После 8 недель терапии препаратом Анжелик^® у пациенток с повышенным АД показатели систолического/диастолического АД сАД/дАД заметно снизились (снижение на 12 и 9 мм рт.ст. по сравнению с исходными показателями, по сравнению с плацебо — на 3/4 мм рт.ст.; при оценке 24-часовых амбулаторных показателей АД по сравнению с исходными показателями отмечено снижение на 5/3 мм рт.ст.; по сравнению с плацебо — на 3/2 мм рт.ст.). Действие препарата становится заметным через 2 недели, в то время как максимальный эффект достигается в течение 6 недель после начала терапии.

Таблица 1

Приведенные средние значения изменений сАД/дАД по сравнению с исходными показателями, мм. рт.ст.

Не ожидается соответствующих изменений АД у женщин с нормальным АД. При проведении клинических исследований препарата, содержащего комбинацию эстрадиола с дроспиреноном, средняя масса тела пациенток снижалась в течение 12 месяцев лечения на 1,1–1,2 кг, тогда как у пациенток, получающих монотерапию эстрадиолом, отмечалось увеличение массы тела на 0,5 кг.

Женщины, которые в рамках клинического исследования получали дроспиренон дополнительно к эстрадиолу, реже отмечали периферические отеки, чем женщины, принимавшие только эстрадиол.

У пациенток со стенокардией через 6 недель терапии препаратом Анжелик^® (содержащим 1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона) улучшается адаптация коронарного резерва кровотока в ответ на стресс (относительное изменение +14% по сравнению с −15% в группе плацебо).

Антиандрогенная активность. Как и натуральный прогестерон, дроспиренон обладает антиандрогенными свойствами.

Влияние на углеводный обмен. Дроспиренон не обладает ни глюкокортикоидной, ни антиглюкокортикоидной активностью и не оказывает влияния на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. При применении препарата Анжелик^® толерантность к глюкозе не нарушается.

Прочие свойства

Препарат Анжелик^® положительно влияет на состояние здоровья и качество жизни. По данным опросника по женскому здоровью, благоприятное воздействие препарата Анжелик^® значительно превысило эффект по сравнению с монотерапией эстрадиолом (абсолютный показатель). Этот высокий показатель объясняется главным образом улучшением соматических симптомов, уменьшением выраженности ощущения беспокойства/страхов, а также когнитивных нарушений.

Наблюдательные исследования и исследование конъюгированных конских эстрогенов (ККЭ) вместе с медроксипрогестерона ацетатом (МПА), проведенное WHI (Women's Health Initiative — Инициатива во имя здоровья женщин), свидетельствуют о снижении заболеваемости раком толстой кишки у женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ. В исследовании WHI при монотерапии эстрогенами с использованием ККЭ снижения данного риска не наблюдалось. Неизвестно, распространяются ли полученные данные также и на другие препараты для ЗГТ.

Эстрадиол

Абсорбция. После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется. В ходе абсорбции и первого прохождения через печень эстрадиол в значительной степени метаболизируется, что сокращает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального приема приблизительно до 5% полученной дозы. Максимальная концентрация (C_max) (около 16 или 22 пг/мл) достигалась через 2–8 часов после однократного перорального приема 0,5 или 1 мг эстрадиола соответственно. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола (по сравнению с приемом на голодный желудок).

Распределение. При приеме внутрь препарата Анжелик^® наблюдается постепенное изменение концентрации эстрадиола в плазме крови в течение 24 часов. Из-за циркуляции эстрогенсульфатов и глюкуронидов в широком диапазоне с одной стороны и кишечно-печеночной рециркуляции с другой, период полувыведения (T_1/2) эстрадиола представляет собой сложный параметр, который зависит от всех этих процессов и составляет 13–20 часов после приема внутрь. Эстрадиол связывается неспецифически с альбумином и специфически с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Свободная фракция эстрадиола в сыворотке составляет примерно 1–2%, а фракция вещества, связанного ГСПГ, находится в пределах 40–45%. После приема внутрь эстрадиол индуцирует образование ГСПГ, который влияет на распределение сывороточных белков, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и уменьшение альбуминсвязанной и несвязанной фракции, указывая на нелинейность фармакокинетики эстрадиола после приема препарата Анжелик^®. Кажущийся объем распределения (V_d) эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет около 1 л/кг.

Метаболизм. Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом кроме эстрона и эстрона сульфата образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. В качестве фармакологически активных метаболитов эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме крови определялся только эстрон. Содержание эстрона в плазме приблизительно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в плазме крови приблизительно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Элиминация. Клиренс эстрадиола из сыворотки — около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся почками и через кишечник с T_1/2, равным приблизительно 24 часа.

Равновесное состояние (РС). При ежедневном применении внутрь препарата Анжелик^® равновесная концентрация (C_ss) эстрадиола достигается через 5 дней. Концентрация эстрадиола в плазме увеличивается приблизительно в 2 раза. При 24-часовом интервале дозирования средние C_ss эстрадиола в плазме колеблются в пределах 20–43 пг/мл после приема препарата, содержащего 1 мг эстрадиола.

Дроспиренон

Абсорбция. После приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Как указано в приведенной ниже таблице, C_max вещества в плазме крови достигаются приблизительно через 1 час после одно- и многократного приема препарата Анжелик^®. Фармакокинетические характеристики дроспиренона зависят от полученной дозы в пределах 0,25–4 мг. Биодоступность составляет 76–85% и не зависит от приема пищи (при сравнении с приемом на голодный желудок).

Таблица 2

Распределение. После приема внутрь концентрация дроспиренона в плазме крови снижается на протяжении двух фаз со средним конечным T_1/2 продолжительностью около 35–39 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, не связывается с ГСПГ и глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). В виде свободного гормона в плазме крови присутствуют только 3–5% общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся V_d дроспиренона составляет 3,7–4,2 л/кг.

Метаболизм. После приема внутрь дроспиренон в значительной мере метаболизируется. Основными метаболитами в плазме являются кислотная форма дроспиренона, получаемая вследствие раскрытия лактонного кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся в процессе восстановления и сульфатирования. Дроспиренон подвержен оксидативному метаболизму в присутствии изофермента CYP3A4.

Элиминация. Полный клиренс дроспиренона из сыворотки составляет 1,2–1,5 мл/мин/кг. Лишь очень незначительные количества дроспиренона выводятся в неизменном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся почками и через кишечник в соотношении 1,4:1,2. T_1/2 метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 часов.

C_ss. Максимальные C_ss дроспиренона в плазме крови, достигающиеся в ходе многократного ежедневного приема препарата Анжелик^®, указаны в представленной выше таблице 2. C_ss достигается примерно через 10 дней ежедневного приема препарата Анжелик^®. Вследствие длительного T_1/2 дроспиренона C_ss в 2–3 раза превышает концентрацию после однократного приема.

Особые популяции

Нарушения функции печени. Фармакокинетика однократного перорального приема 3 мг дроспиренона в сочетании с 1 мг эстрадиола оценивалась у 10 пациенток женского пола с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) и у 10 здоровых участниц, отобранных по возрасту, массе тела и курению в анамнезе. Средние профили концентрация-время в плазме для дроспиренона были сопоставимы между обеими группами женщин в фазу абсорбции/распределения со схожими показателями C_max и T_max, что позволяет сделать вывод о том, что нарушения функции печени не влияют на степень абсорбции. Средний T_1/2 в конечной фазе был дольше примерно в 1,8 раза, а системное воздействие увеличилось в 2 раза, что соответствует примерно 50% снижению кажущегося перорального клиренса (Cl/f) у добровольцев с умеренной степенью тяжести нарушения функции печени по сравнению с участниками с нормальной функцией печени. Наблюдаемое снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени не обусловило существенной разницы в концентрациях калия в плазме между двумя группами добровольцев. Даже при наличии сахарного диабета в анамнезе и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, обуславливающие предрасположенность пациенток к развитию гиперкалиемии) увеличение сывороточных концентраций калия свыше верхнего предела допустимых показателей не наблюдалось. На основании этого можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится пациентками с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дроспиренона (3 мг ежедневного приема в течение 14 дней) оценивалось у пациенток с нормальной функцией почек и нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести. По достижении РС концентрации дроспиренона в плазме в группе пациенток с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (Cl креатинина) — 50–80 мл/мин) были сопоставимы с таковыми в группе пациенток с нормальной функцией почек (Cl креатинина — >80 мл/мин). Концентрации дроспиренона в плазме в среднем были на 37% выше в группе участников с умеренной степенью тяжести нарушения функции почек (Cl креатинина — 30–50 мл/мин) по сравнению с участниками с нормальной функцией почек. Результаты линейно-регрессионного анализа показателей AUC_0–24 дроспиренона в отношении Cl креатинина выявили 3,5% повышение на фоне снижения Cl креатинина на 10 мл/мин. Небольшое повышение не считается клинически значимым.

Этническая принадлежность. Влияние фактора этнической принадлежности на фармакокинетику дроспиренона (1–6 мг) и этинилэстрадиола (0,02 мг) оценивалось у молодых и здоровых пациенток из Европы и Японии после однократного и многократного ежедневного перорального применения. По результатам оценки, был сделан вывод о том, что этнические различия между жительницами Европы и Японии не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику дроспиренона и этинилэстрадиола.

заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе с интактной маткой, не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации;

профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов, при непереносимости или противопоказании к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза.

Прием препарата Анжелик^® противопоказан при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний. Если какое-либо из данных состояний возникнет во время приема препарата Анжелик^®, то следует немедленно прекратить применение препарата.

беременность;

период грудного вскармливания;

подтвержденный или предполагаемый диагноз рака молочной железы или рак молочной железы в анамнезе;

подтвержденный или предполагаемый диагноз гормонозависимого предракового заболевания или гормонозависимой злокачественной опухоли;

опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);

тяжелые заболевания печени;

тяжелые заболевания почек в настоящее время или в анамнезе или острая почечная недостаточность;

острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия, в т.ч. приводящие к инфаркту миокарда, инсульту;

тромбоз глубоких вен (ТГВ) в стадии обострения, венозные тромбоэмболии (ВТЭ) (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии в настоящее время или в анамнезе;

наличие высокого риска венозных и артериальных тромбозов;

выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальному или венозному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); состояния, предшествующие тромбозу (транзиторные ишемические атаки, стенокардия);

нелеченная гиперплазия эндометрия;

выраженная гипертриглицеридемия;

порфирия;

повышенная чувствительность к компонентам препарата Анжелик^®;

детский и подростковый возраст до 18 лет;

врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: артериальная гипертензия; врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора); холестатическая желтуха или холестатический зуд во время предшествующей беременности; эндометриоз; миома матки; отосклероз; сахарный диабет (см. «Особые указания»).

Необходимо принять во внимание, что эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях и состояниях: наличие факторов риска развития тромбозов или тромбоэмболий и эстрогензависимых опухолей в семейном анамнезе (родственники 1-й линии родства с тромбоэмболическими осложнениями в молодом возрасте или раком молочной железы), гиперплазия эндометрия в анамнезе, курение, гиперхолистеринемия, ожирение, системная красная волчанка (СКВ), деменция, заболевания желчного пузыря, тромбоз сосудов сетчатки, умеренная гипертриглицеридемия, отеки при хронической сердечной недостаточности, тяжелая гипокальциемия, эндометриоз, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, гемангиомы печени, гиперкалиемия, состояния, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии, прием лекарственных средств, вызывающих гиперкалиемию, — калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) и гепарина.

ЗГТ противопоказана во время беременности или в период грудного вскармливания. Если беременность выявляется во время приема препарата Анжелик^®, препарат следует сразу же отменить.

Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком.

Внутрь. Таблетку проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости.

Если женщина не принимает эстрогены или переходит на препарат Анжелик^® с другого комбинированного препарата для непрерывного приема, то она может начинать лечение в любое время. Пациентки, которые переходят на препарат Анжелик^® с комбинированного препарата для циклического режима ЗГТ, должны начинать прием после окончания текущего цикла терапии.

Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием.

Ежедневно следует принимать по одной таблетке. После окончания приема 28 таблеток из текущей упаковки, на следующий день начинают новую упаковку препарата Анжелик^® (непрерывная ЗГТ), принимая первую таблетку в тот же день недели, что и первую таблетку из предыдущей упаковки. Таблетку проглатывают целиком, запивая небольшим колическтвом жидкости.

Время суток, когда женщина принимает препарат, не имеет значения, однако, если она начала принимать таблетки в какое-либо конкретное время, она должна придерживаться этого времени и дальше. Забытую таблетку необходимо принять как можно скорее. Если же после обычного времени приема прошло более 24 часов, дополнительную таблетку принимать не следует. При пропуске нескольких таблеток возможно развитие вагинального кровотечения.

Дополнительная информация по особым группам пациенток

Дети и подростки. Прием препарата противопоказан у детей и подростков до 18 лет.

Пациентки пожилого возраста. Нет данных о необходимости коррекции дозы у женщин до 65 лет. При применении препарата Анжелик^® у женщин старше 65 лет следует принять во внимание информацию, представленную в разделе «Особые указания», Деменция.

Пациентки с нарушением функции печени. У женщин с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести дроспиренон переносится хорошо.

Пациентки с нарушением функции почек. У женщин с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести наблюдалось незначительное замедление выведения дроспиренона, что не носило клинически значимого характера.

Наиболее часто при применении препарата Анжелик^® наблюдались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР) как болезненность молочных желез, кровотечения из половых путей, желудочно-кишечные боли и боли в животе. Эти реакции развиваются у ≥6% женщин, принимающих препарат Анжелик^®.

Нерегулярные кровотечения обычно исчезают при длительной терапии. Частота кровотечений снижается с увеличением длительности лечения.

Серьезные нежелательные реакции включают артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения и рак молочной железы.

НЛР, описанные в клинических исследованиях с применением препарата Анжелик^®, представлены в таблице ниже в порядке уменьшения тяжести. Для определения частоты используются следующие понятия: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 3

*Понятие «венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения» включает следующие медицинские термины: окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и эмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/инфаркт головного мозга и инсульт, за исключением геморрагического.

**Данные по взаимосвязи с применением препарата были получены по результатам пострегистрационных наблюдений; данные по частоте получены из клинических исследований с применением препарата Анжелик^®.

Дополнительно о венозных и артериальных тромбоэмболических осложнениях, раке молочной железы и мигрени — см. «Противопоказания» и «Особые указания».

Нежелательные реакции, которые возникают в единичных случаях или симптомы которых развиваются через очень длительное время после начала терапии и считаются связанными с применением препаратов из группы комбинированных средств для непрерывной ЗГТ, перечислены ниже.

Опухоли:

- опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);

- гормонозависимые злокачественные опухоли или гормонозависимые предраковые заболевания (если известно, что у пациентки имеются подобные состояния, это служит противопоказанием к применению препарата Анжелик^®);

- в эпидемиологических исследованиях ЗГТ с применением как только эстрогена, так и комбинации эстроген-прогестин связывали с небольшим увеличением риска возникновения рака яичников. Риск может быть более выражен при длительном применении препарата (несколько лет) (см. «Особые указания»).

Другие состояния:

- желчнокаменная болезнь;

- деменция;

- рак эндометрия;

- артериальная гипертензия;

- нарушения функции печени;

- гипертриглицеридемия;

- изменения толерантности к глюкозе или влияние на резистентность периферических тканей к инсулину;

- увеличение размеров миомы матки;

- реактивация эндометриоза;

- пролактинома;

- хлоазма;

- желтуха и/или зуд, связанные с холестазом;

- возникновение или ухудшение состояний, для которых взаимосвязь с применением ЗГТ точно не доказана: эпилепсия; доброкачественные заболевания молочных желез; бронхиальная астма; порфирия; СКВ; отосклероз, малая хорея.

- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут способствовать обострению симптомов;

- гиперчувствительность (включая такие симптомы, как сыпь и крапивница).

Если женщина считает, что на фоне приема препарата Анжелик^® у нее развились какие-либо побочные эффекты, даже не включенные в этот перечень, ей следует проинформировать об этом своего врача.

Дополнительная информация о серьезных нежелательных явлениях, связанных с ЗГТ — см. «Особые указания».

Всегда следует сообщать врачу, назначившему ЗГТ, какие лекарственные препараты пациентка уже принимает (в т.ч. гипотензивные препараты). Также следует сообщить любому другому врачу или стоматологу, которые назначают женщине любые другие препараты, что она принимает препарат Анжелик^®. Если у женщины возникают сомнения относительно любого применяемого препарата, необходимо проконсультироваться с врачом.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Анжелик^®

Взаимодействие может произойти с лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего повышается клиренс половых гормонов, что приводит к маточным кровотечениям и/или снижению терапевтического эффекта. Индукцию ферментов можно наблюдать уже после нескольких дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения приема препарата индукция ферментов может сохраняться в течение приблизительно 4 недель.

Препараты, увеличивающие клиренс половых гормонов (уменьшающие эффективность половых гормонов посредством индукции ферментов). Фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, еще окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Препараты с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов. При одновременном назначении с половыми гормонами, многие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (препараты для лечения ВИЧ и вирусного гепатита С) могут приводить как к увеличению, так и к снижению концентрации эстрогена, прогестина или того и другого. Данные изменения могут в некоторых случаях быть клинически значимыми.

Препараты, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов). Мощные и умеренные ингибиторы CYP3A4, в т.ч. азольные антимикотики (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повысить концентрацию эстрогенов или прогестина как по отдельности, так и вместе в плазме крови. Вещества, которые подвержены существенной конъюгации (в т.ч. парацетамол), могут повысить биодоступность эстрадиола посредством подавления системы конъюгации во время абсорбции.

В исследовании действия многократных доз комбинации дроспиренона (3 мг/сут) и эстрадиола (1,5 мг/сут) параллельное применение в течение 10 дней сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола увеличило AUC_0–24 дроспиренона в 2,3 раза (90% ДИ: 2,08; 2,54). Изменения концентрации эстрадиола не наблюдались, но AUC_0–24 его менее активного метаболита эстрона увеличилась в 1,39 раза (90% ДИ: 1,27; 1,52).

Алкоголь. Чрезмерное употребление алкоголя во время ЗГТ может привести к увеличению уровня циркулирующего эстрадиола.

Влияние препарата Анжелик^® на другие лекарственные препараты

На основании исследований взаимодействия in vivo у добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркеров, можно заключить, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими препаратами, матаболизируемыми посредством системы цитохрома P450, маловероятно.

Фармакодинамическое взаимодействие с гипотензивными и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Применение препарата Анжелик^® у женщин, получающих гипотензивную терапию (в т.ч. ингибиторы АПФ, АРА II, гидрохлоротиазид), может несколько увеличивать гипотензивный эффект.

Если у женщины повышенное АД, препарат Анжелик^® может снижать АД. Следует проинформировать врача, если женщина принимает какие-либо гипотензивные препараты.

Увеличение концентрации сывороточного калия при комбинированном приеме препарата Анжелик^® и НПВП или гипотензивных препаратов маловероятно. Совместное применение трех вышеуказанных типов препаратов может приводить к незначительному повышению концентрации сывороточного калия, более выраженному у женщин с сахарным диабетом.

Другие формы взаимодействия

Влияние на лабораторные тесты. Применение половых гормонов может влиять на точность результатов лабораторных тестов, включая биохимические показатели печени, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию протеинов в плазме (в т.ч. ГСПГ) и фракции липидов/липопротеинов, на параметры коагуляции и фибринолиза. Колебания указанных параметров обычно остаются в рамках референсных значений. Толерантность к глюкозе не нарушалась при приеме препарата Анжелик^®.

Исследования острой токсичности не выявили риска острых побочных эффектов при случайном приеме препарата в количестве, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу. В клинических исследованиях применение дроспиренона до 100 мг или комбинированных эстроген/гестагенных препаратов с содержанием 4 мг эстрадиола хорошо переносилось.

Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, кровотечение из влагалища.

Специфического антидота нет, лечение симптоматическое. В случае передозировки следует обратиться к врачу.

Анжелик^® не применяется с целью контрацепции.

Препараты для ЗГТ должны быть назначены только для лечения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов в постменопаузе, влияющих на качество жизни. ЗГТ следует продолжать только до тех пор, пока польза превышает риск применения препарата.

При подозрении на беременность следует приостановить прием таблеток до тех пор, пока беременность не будет исключена (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

При наличии или ухудшении какого-либо из указанных ниже состояний или факторов риска, прежде чем начать или продолжить прием препарата Анжелик^®, следует оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечения.

При назначении ЗГТ женщинам, имеющим несколько факторов риска развития тромбоза или высокую степень выраженности одного из факторов риска, следует учитывать возможность взаимного усиления действия факторов риска и назначенного лечения на развитие тромбоза. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. При наличии высокого риска препарат Анжелик^® противопоказан.

ВТЭ

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск (ОР) развития ВТЭ на фоне ЗГТ, т.е. ТГВ или эмболии легочной артерии. Поэтому при назначении препарата Анжелик^® женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Факторами риска развития ВТЭ являются также применение эстрогенов, тромбофилические заболевания/состояния, СКВ, рак.

Необходимо оценить соотношения индивидуального риска и пользы лечения препаратами для ЗГТ у пациенток, принимающих антикоагулянтные препараты в постоянном режиме.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при продолжительной иммобилизации, после оперативного вмешательства, обширной травме, операции на нижних конечностях или в области таза, нейрохирургических операциях. В случае длительной иммобилизации или планового оперативного вмешательства прием препарата для ЗГТ следует прекратить за 4–6 нед до операции, возобновление приема возможно только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение.

Артериальная тромбоэмболия

В ходе контролируемых рандомизированных исследований применения комбинированных или содержащих только эстрогены препаратов для ЗГТ не выявлено доказательств их защитного влияния от инфаркта миокарда, независимо от наличия или отсутствия в анамнезе ишемической болезни сердца (ИБС). ОР развития ИБС незначительно увеличен при применении комбинированных препаратов для ЗГТ, риск увеличивается с возрастом. Применение комбинированных препаратов для ЗГТ увеличивает риск развития инсульта в 1,5 раза.

Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов препятствует повышению риска гиперплазии и рака эндометрия. Добавление дроспиренона предупреждает вызываемое эстрогенами развитие гиперплазии эндометрия. При наличии гиперплазии эндометрия в анамнезе эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует применять с осторожностью.

Рак молочной железы

По данным клинических испытаний и результатам наблюдательных исследований, было обнаружено увеличение ОР развития рака молочной железы у женщин, использующих ЗГТ в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов.

ОР возрастает с увеличением продолжительности терапии, но может отсутствовать или быть сниженным при лечении только эстрогенами. Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин при более позднем наступлении естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких (по большей части пяти) лет после прекращения ЗГТ.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2).

В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с ККЭ отдельно или при постоянном сочетании с МПА были получены расчетные показатели риска, равные 0,77 (95% ДИ: 0,59–1,01) или 1,24 (95% ДИ: 1,01–1,54) после приблизительно 6 лет применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие препараты для ЗГТ.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается в популяции реже, чем рак молочной железы. Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований свидетельствует о некотором увеличении ОР развития рака яичников у женщин, получавших ЗГТ, в сравнении с женщинами, никогда не получавшими такое лечение (проспективные исследования: ОР — 1,2, 95% ДИ: 1,15–1,26; все исследования: ОР — 1,14, 95% ДИ: 1,1–1,19). У женщин, продолжающих получать ЗГТ, риск развития рака яичников был еще несколько увеличен (ОР — 1,43, 95% ДИ: 1,31–1,56).

Другие исследования, включая исследование WHI, свидетельствуют о том, что применение комбинированных препаратов для ЗГТ может быть ассоциировано со сходным или незначительно меньшим риском, однако риск может быть более существенным при долгосрочном применении (в течение нескольких лет).

Опухоли печени

На фоне применения половых гормонов, к которым относятся и средства для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При болях в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Желчнокаменная болезнь

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Деменция

Применение препаратов для ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Существуют доказательства повышения риска развития деменции у женщин, начинающих прием комбинированных или монопрепаратов для ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Другие состояния

Следует немедленно прекратить лечение при появлении впервые мигренеподобной или частой и необычайно сильной головной боли, а также при появлении других симптомов — возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако в отдельных случаях, при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии, может быть рассмотрена отмена ЗГТ. У женщин с повышенным АД возможно некоторое снижение АД на фоне приема препарата Анжелик^®. У женщин с нормальным АД значимых изменений АД не происходит.

При почечной недостаточности может снижаться способность выведения калия. Прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в сыворотке у пациенток с легкой и умеренной формами почечной недостаточности. Риск развития гиперкалиемии теоретически нельзя исключить только в группе пациенток, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения определялась на ВГН и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в т.ч. различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимы наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени препарат Анжелик^® следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или предшествующего лечения половыми гормонами, прием препарата Анжелик^® необходимо немедленно прекратить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами при повышении концентрации ТГ. В подобных случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее возрастание уровня ТГ в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ обычно не возникает. Тем не менее женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия с целью исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание. В случае выявления пролактиномы пациентка должна находиться под пристальным медицинским наблюдением (включая периодическую оценку концентрации пролактина).

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время терапии препаратом Анжелик^® женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Следующие состояния могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ, и женщины с этими состояниями при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением врача: эпилепсия, доброкачественная опухоль молочной железы, бронхиальная астма, мигрень, отосклероз, СКВ, малая хорея.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее следует помнить, что половые стероиды могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Медицинское обследование и консультирование

Перед началом или возобновлением приема препарата Анжелик^® следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки и провести общемедицинское и гинекологическое обследование. Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки (но не реже чем 1 раз в 6 месяцев) и должны включать измерение АД, оценку состояния молочных желез, органов брюшной полости и тазовых органов, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки.

При наличии пролактиномы требуется периодическое определение концентрации пролактина.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы. Не выявлено.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. По 28 таблеток в блистере из ПВХ и алюминиевой фольги. 1 или 3 блистера вместе с кармашком для ношения блистера и инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 1, 51373 Леверкузен, Германия/Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1, 51373 Leverkusen, Germany.

Производитель: Байер АГ, Мюллерштрассе 178, 13353 Берлин, Германия/Bayer AG, Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany.

За дополнительной информацией и с претензиями можно обращаться по адресу: 107113, Москва, 3-я Рыбинская ул., 18, стр. 2.

Тел.: +7 (495) 231-12-00; факс: +7 (495) 231-12-02.

www.bayer.ru

По рецепту.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.