Co-Dalneva®

На 1 таблетку 5 мг + 0,625 мг + 2 мг

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,935 мг, эквивалентно амлодипину 5,000 мг;

Индапамид 0,625 мг;

Периндоприла эрбумин В, субстанция-гранулы 10,206 мг.

[Действующее вещество субстанции-гранул: Периндоприла эрбумин 2,000 мг.

Вспомогательные вещества субстанции-гранул: целлюлоза микрокристаллическая, кальция хлорид гексагидрат]

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, натрия гидрокарбонат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

На 1 таблетку 5 мг + 1,25 мг + 4 мг

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,935 мг, эквивалентно амлодипину 5,000 мг;

Индапамид 1,250 мг;

Периндоприла эрбумин В, субстанция-гранулы 20,412 мг.

[Действующее вещество субстанции-гранул: Периндоприла эрбумин 4,000 мг.

Вспомогательные вещества субстанции-гранул: целлюлоза микрокристаллическая, кальция хлорид гексагидрат]

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, натрия гидрокарбонат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

На 1 таблетку 5 мг + 2,5 мг + 8 мг

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 6,935 мг, эквивалентно амлодипину 5,000 мг;

Индапамид 2,500 мг;

Периндоприла эрбумин В, субстанция-гранулы 40,824 мг.

[Действующее вещество субстанции-гранул: Периндоприла эрбумин 8,000 мг.

Вспомогательные вещества субстанции-гранул: целлюлоза микрокристаллическая, кальция хлорид гексагидрат]

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, натрия гидрокарбонат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

На 1 таблетку 10 мг + 1,25 мг + 4 мг

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 13,870 мг, эквивалентно амлодипину 10,000 мг;

Индапамид 1,250 мг;

Периндоприла эрбумин В, субстанция-гранулы 20,412 мг.

[Действующее вещество субстанции-гранул: Периндоприла эрбумин 4,000 мг.

Вспомогательные вещества субстанции-гранул: целлюлоза микрокристаллическая, кальция хлорид гексагидрат]

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, натрия гидрокарбонат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

На 1 таблетку 10 мг + 2,5 мг + 8 мг

Действующие вещества:

Амлодипина безилат (амлодипина бесилат) 13,870 мг, эквивалентно амлодипину 10,000 мг;

Индапамид 2,500 мг;

Периндоприла эрбумин В, субстанция-гранулы 40,824 мг.

[Действующее вещество субстанции-гранул: Периндоприла эрбумин 8,000 мг.

Вспомогательные вещества субстанции-гранул: целлюлоза микрокристаллическая, кальция хлорид гексагидрат]

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, карбоксиметилкрахмал натрия, натрия гидрокарбонат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Таблетки 5 мг + 0,625 мг + 2 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с риской на одной стороне.

Таблетки 5 мг + 1,25 мг + 4 мг:

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с фаской с двух сторон.

Таблетки 5 мг + 2,5 мг + 8 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с фаской с двух сторон.

Таблетки 10 мг + 1,25 мг + 4 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с риской на одной стороне.

Таблетки 10 мг + 2,5 мг + 8 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с фаской с двух сторон и риской на одной стороне.

Амлодипин

Всасывание, распределение

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Максимальная концентрация (C_max) амлодипина в плазме крови достигается через 6–12 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 64–80%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro степень связывания амлодипина с белками плазмы крови составляла около 97,5%.

Метаболизм, выведение

Конечный период полувыведения (T_1/2) из плазмы крови составляет около 35–50 часов, что позволяет принимать амлодипин 1 раз в сутки. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, при этом 10% принятой внутрь дозы амлодипина выводится в неизмененном виде, около 60% — почками в виде метаболитов. Амлодипин не выводится из организма посредством гемодиализа.

Время достижения C_max амлодипина не различается у пациентов пожилого и более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается снижение клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и T_1/2. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется, но увеличивать дозу амлодипина следует с осторожностью. Увеличение AUC и T_1/2 у пациентов с ХСН соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.

У пациентов с нарушением функции почек изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Возможно незначительное удлинение T_1/2.

У пациентов с нарушением функции печени данные о применении амлодипина ограничены, наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к увеличению T_1/2 и AUC примерно на 40–60%.

Индапамид

Всасывание, распределение

Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 час после приема препарата внутрь. Степень связывания с белками плазмы крови — 79%.

Метаболизм, выведение

T_1/2 составляет 14–24 часа (в среднем 18 часов). Повторный прием индапамида не приводит к его кумуляции. Элиминируется в основном почками (70% от принятой внутрь дозы) и через кишечник (22%) в форме неактивных метаболитов.

Фармакокинетика индапамида не меняется у пациентов с почечной недостаточностью.

Периндоприл

Всасывание, метаболизм

При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. C_max в плазме крови достигается через 1 час после приема внутрь.

Периндоприл является пролекарством, т. е. не обладает фармакологической активностью. Около 27% от дозы периндоприла, принятой внутрь, поступает в кровоток в виде активного метаболита — периндоприлата. Помимо активного метаболита — периндоприлата, образуется еще 5 метаболитов, которые не обладают фармакологической активностью. C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от принятой внутрь дозы.

Распределение

Vd свободного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Степень связывания периндоприлата с белками плазмы крови (в основном с АПФ) составляет около 20% и носит дозозависимый характер.

Выведение

T_1/2 периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. Периндоприлат элиминируется из организма почками. Конечный T_1/2 свободной фракции составляет около 17 часов, равновесное состояние достигается в течение 4‑х суток. Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью. Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью проводится с учетом степени нарушения функции почек (клиренса креатинина (КК)). Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, поэтому коррекции дозы не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Амлодипин

Амлодипин — БМКК, производное дигидропиридина. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки

сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антиангинального действия амлодипина до конца не изучен, предположительно он связан со следующими эффектами:

-        вызывает расширение периферических артериол, снижая общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) — постнагрузку, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде;

-        вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард, в том числе у пациентов со стенокардией Принцметала.

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) (в положении «лежа» и «стоя») в течение 24 часов. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки повышает толерантность к физической нагрузке, время до развития приступа стенокардии и до «ишемической» депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы). Амлодипин не оказывает влияния на показатели липидного профиля и не вызывает изменения гиполипидемических показателей плазмы крови. Препарат может применяться у пациентов с бронхиальной астмой (БА), сахарным диабетом (СД) и подагрой.

Индапамид

Индапамид является производным сульфонамида. По фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению экскреции почками ионов натрия и хлора, и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез и снижая АД.

В режиме монотерапии антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 часов и проявляется при применении препарата в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие. Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением ОПСС. На фоне приема индапамида уменьшается гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). Индапамид не влияет на концентрацию липидов в плазме крови (триглицеридов, общего холестерина, липопротеинов низкой и высокой плотности), на показатели углеводного обмена (в том числе у пациентов с СД).

Периндоприл

Периндоприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента. АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая превращает ангиотензин I в сосудосуживающее вещество — ангиотензин II, а также разрушает брадикинин, обладающий сосудорасширяющими свойствами, до неактивного гептапептида.

В результате периндоприл обеспечивает следующие эффекты:

-        снижает секрецию альдостерона;

-        увеличивает активность ренина плазмы крови по принципу «отрицательной» обратной связи;

-        при длительном применении снижает ОПСС — постнагрузку сердца, что обусловлено в основном действием на мышечные и почечные сосуды. Снижение ОПСС не сопровождается задержкой натрия и воды и не вызывает рефлекторную тахикардию.

Исследование показателей гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) выявило:

-        снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца;

-        снижение ОПСС;

-        увеличение сердечного выброса и сердечного индекса;

-        увеличение периферического кровотока в мышцах.

Кроме того, было отмечено улучшение результатов пробы с физической нагрузкой. Действие периндоприла осуществляется посредством активного метаболита — периндоприлата. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ в условиях in vitro.

Периндоприл эффективен при лечении АГ любой степени тяжести, снижает как систолическое, так и диастолическое АД в положении «лежа» и «стоя». Антигипертензивный эффект достигает максимума через 4–6 часов после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 часов.

Антигипертензивное действие через 24 часа после однократного приема внутрь составляет около 87–100% от максимального антигипертензивного эффекта.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Терапевтический эффект наступает менее, чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение терапии не вызывает синдром «отмены». Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами и способствует восстановлению эластичности крупных артерий, структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает ГЛЖ.

Одновременное применение с тиазидным диуретиком усиливает выраженность антигипертензивного действия и снижает риск развития гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Периндоприл/Индапамид

Комбинация периндоприл/индапамид оказывает дозозависимое антигипертензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД (в положении «стоя» и «лежа») независимо от возраста пациента. Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 часов. Терапевтический эффект наступает менее, чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение терапии не вызывает синдром «отмены». В клинических исследованиях одновременное применение периндоприла и индапамида усиливало выраженность антигипертензивного действия по сравнению с монотерапией каждым препаратом. Комбинация периндоприла тертбутиламин (периндоприла эрбумин) / индапамид приводила к достоверно более выраженному снижению ГЛЖ, чем монотерапия эналаприлом. Наиболее значимое влияние на ГЛЖ достигается при применении периндоприла тертбутиламина (периндоприла эрбумина) 8 мг/индапамида 2,5 мг.

Ко‑Дальнева^® — комбинированный препарат, содержащий периндоприла эрбумин (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)), индапамид (тиазидоподобный диуретик) и амлодипин (блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК)).

Препарат Ко-Дальнева^® сочетает в себе свойства каждого из действующих веществ, которые обладают при этом потенцирующим действием.

-        Артериальная гипертензия (при необходимости одновременной терапии амлодипином, индапамидом и периндоприлом в дозах, применяемых в монотерапии отдельных компонентов).

-        Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина, индапамиду и другим производным сульфонамида, периндоприлу и другим ингибиторам АПФ, а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

-        Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с приемом ингибиторов АПФ.

-        Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.

-        Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.).

-        Шок, в том числе кардиогенный шок.

-        Обструкция выходного тракта левого желудочка (например, клинически значимый стеноз аорты).

-        Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

-        Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин).

-        Тяжелая печеночная недостаточность, в том числе печеночная энцефалопатия.

-        Рефрактерная гипокалиемия.

-        Одновременное применение с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).

-        Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией.

-        Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

-        Экстракорпоральные методы лечения с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью.

-        Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной функционирующей почки.

-        Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

-        Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Учитывая отсутствие достаточного клинического опыта, не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации.

С осторожностью

Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, почечная недостаточность умеренной степени тяжести (КК 30–60 мл/мин), системные заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия), двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), одновременное применение с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия и лития, одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT, гиперкалиемия, угнетение костномозгового кроветворения, сниженный объем циркулирующей крови (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея, гемодиализ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала), атеросклероз, цереброваскулярные заболевания, реноваскулярная гипертензия, сахарный диабет, ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA), острый инфаркт миокарда (в течение 1 месяца после инфаркта миокарда), синдром слабости синусового узла, нарушение водно-электролитного баланса, применение у пациентов с удлинением интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), гиперурикемия (особенно в сочетании с подагрой и уратным нефролитиазом), гиперпаратиреоз, одновременное применение дантролена, эстрамустина, одновременное применение с индукторами и/или ингибиторами изофермента CYP3A4, хирургическое вмешательство/ общая анестезия, лабильность АД, проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69^®), перед процедурой афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с помощью декстран сульфата, одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), состояние после трансплантации почки, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, применение у пациентов пожилого возраста и у пациентов негроидной расы.

Беременность

Препарат Ко-Дальнева^® противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»).

При планировании беременности или при ее наступлении на фоне приема препарата Ко-Дальнева^® следует немедленно прекратить прием и назначить альтернативную гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности.

Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена. Имеющиеся ограниченные данные о приеме амлодипина и других БМКК при беременности свидетельствуют об отсутствии отрицательного воздействия на плод. В опытах на животных наблюдались признаки репродуктивной токсичности при применении высоких доз амлодипина. У некоторых пациентов, получавших терапию БМКК, было отмечено обратимое снижение подвижности сперматозоидов. Клинических данных, касающихся потенциального эффекта амлодипина на репродуктивную функцию, недостаточно.

Данные о применении индапамида у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков незадолго до родов у новорожденных развивается гипогликемия и тромбоцитопения.

Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического действия на репродуктивную функцию.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения индапамида во время беременности.

Имеющиеся данные о тератогенности ингибиторов АПФ в I триместре беременности не убедительны, однако полностью исключить указанный риск нельзя. Во II и III триместрах беременности воздействие ингибиторов АПФ на плод может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденных (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применялся во II или III триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении, так как существует риск развития артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Амлодипин выделяется с грудным молоком. Доля материнской дозы, получаемая ребенком, оценивалась в межквартильном диапазоне от 3% до 7%, максимально 15%. Влияние амлодипина на детей грудного возраста неизвестно. Решение о продлении/прекращении грудного вскармливания или продолжении/прекращении терапии амлодипином должно быть принято с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы применения амлодипина для матери.

В настоящий момент нет достоверной информации о выделении индапамида или его метаболитов с грудным молоком.

Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение или подавление лактации у матери, у новорожденного возможно развитие повышенной чувствительности к производным сульфонамида, гипокалиемии и «ядерной» желтухи.

Индапамид противопоказан в период грудного вскармливания.

Неизвестно выделяется ли периндоприл с грудным молоком.

Препарат Ко-Дальнева^® противопоказан при грудном вскармливании. При необходимости применения препарата Ко-Дальнева^® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Изучение репродуктивной токсичности индапамида и периндоприла показало отсутствие влияния на фертильность у крыс обоего пола. Предположительно влияние на фертильность у человека отсутствует.

У некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов отмечались обратимые биохимические изменения головки сперматозоида. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. Сообщалось, что в исследовании на крысах выявлено побочное действие на фертильность самцов крыс.

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки, предпочтительно утром, перед приемом пищи.

Доза препарата Ко-Дальнева^® подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных активных компонентов препарата.

Максимальная суточная доза препарата Ко-Дальнева^® составляет 10 мг амлодипина + 2,5 мг индапамида + 8 мг периндоприла.

Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек

Препарат Ко-Дальнева^® противопоказан к применению у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат Ко-Дальнева^® может применяться у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин). Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз амлодипина, индапамида, периндоприла.

Для пациентов с нарушением функции почек (КК равен 60 мл/мин и более) коррекция дозы не требуется. Амлодипин, применяемый в эквивалентных дозах, одинаково хорошо переносится пациентами как пожилого, так и более молодого возраста. Не требуется изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью, что связано с возрастными изменениями и удлинением T_1/2. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности. Амлодипин не диализируется.

Выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и содержание калия в плазме крови.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Ко-Дальнева^® противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени.

Общие данные о профиле безопасности

Периндоприл оказывает ингибирующее действие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и уменьшает выведение ионов калия почками на фоне приема индапамида. Гипокалиемия (содержание калия <3,4 ммоль/л) отмечалось у 2% пациентов, на фоне применения комбинации периндоприл 2 мг/индапамид 0,625 мг.

Гипокалиемия (содержание калия <3,4 ммоль/л) развивается у 4% пациентов на фоне применения комбинации периндоприл 4 мг/индапамид 1,25 мг.

Гипокалиемия (содержание калия <3,4 ммоль/л) развивается у 6% пациентов, на фоне применения комбинации периндоприл 8 мг/индапамид 2,5 мг.

Наиболее частыми побочными эффектами являются:

-        для периндоприла: головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия (извращение вкуса), нарушение зрения, вертиго, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, зуд, кожная сыпь, спазмы мышц и астения;

-        для индапамида: реакции гиперчувствительности, особенно со стороны кожных покровов, у пациентов, предрасположенных к развитию аллергических и астматических реакций, и макулопапулезная сыпь;

-        для амлодипина: сонливость, головокружение, головная боль, ощущение сердцебиения, ощущение «приливов» крови к коже лица, боль в животе, тошнота, отек лодыжек, отек и утомляемость.

Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ):

очень часто                           ≥1/10

часто                                      от ≥1/100 до <1/10

нечасто                                  от ≥1/1000 до <1/100

редко                                      от ≥1/10000 до <1/1000

очень редко                           <1/10000

частота неизвестна               не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Классификация MedDRA	Нежелательные эффекты	Частота
		Амлодипин	Индапамид	Периндоприл
Инфекционные и паразитарные заболевания	Ринит	Нечасто	–	Очень редко
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Эозинофилия	–	–	Нечасто*
	Агранулоцитоз	–	Очень редко	Очень редко
	Апластическая анемия	–	Очень редко	–
	Панцитопения	–	–	Очень редко
	Лейкопения	Очень редко	Очень редко	Очень редко
	Нейтропения	–	–	Очень редко
	Гемолитическая анемия	–	Очень редко	Очень редко
	Тромбоцитопения	Очень редко	Очень редко	Очень редко
Нарушения со стороны иммунной системы	Реакции повышенной чувствительности (особенно реакции со стороны кожных покровов, у пациентов, предрасположенных к аллергическим и астматическим реакциям)	Очень редко	Часто	–
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Гипогликемия	–	–	Нечасто*
	Гиперкалиемия, чаще преходящая	–	–	Нечасто*
	Гипонатриемия	–	Частота неизвестна	Нечасто*
	Гиперкальциемия	–	Очень редко	–
	Снижение содержания калия с развитием гипокалиемии, особенно важно для пациентов из групп высокого риска	–	Частота неизвестна	–
Нарушения психики	Бессонница	Нечасто	–	–
	Нарушения настроения	Нечасто	–	Нечасто
	Депрессия	Нечасто	–	–
	Расстройства сна	–	–	Нечасто
	Спутанность сознания	Редко	–	Очень редко
Нарушения со стороны нервной системы	Головокружение	–	Часто	Часто
	Головная боль	Часто	Редко	Часто
	Тремор	Нечасто	–	–
	Гипестезия	Нечасто	–	–
	Парестезия	Нечасто	Редко	Часто
	Гипертонус	Очень редко	–	–
	Периферическая нейропатия	Очень редко	–	–
	Экстрапирамидные нарушения	Частота неизвестна	–	–
	Дисгевзия	Нечасто	–	Часто
	Сонливость	Часто	–	Нечасто*
	Обморок	Нечасто	Частота неизвестна	Нечасто*
	Инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска	–	–	Очень редко
	Возможно развитие печеночной энцефалопатии в случае печеночной недостаточности	–	Частота неизвестна	–
Нарушения со стороны органа зрения	Нарушение зрения	Часто	Частота неизвестна	Часто
	Миопия	–	Частота неизвестна	–
	Нечеткость зрения	–	Частота неизвестна	–
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Вертиго	–	Редко	Часто
	Шум в ушах	Нечасто	–	Часто
Нарушения со стороны сердца	Ощущение сердцебиения	Часто	–	Нечасто*
	Тахикардия	Нечасто	–	Нечасто*
	Стенокардия	–	–	Очень редко
	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий)	Нечасто	Очень редко	Очень редко
	Инфаркт миокарда, возможно вследствие избыточного снижения АД у пациентов группы высокого риска (см. раздел «Особые указания»)	Очень редко	–	Очень редко
	Полиморфная желудочковая аритмия типа «пируэт» (возможно с летальным исходом)	–	Частота неизвестна	–
Нарушения со стороны сосудов	Ощущение «приливов» крови к коже лица	Часто	–	–
	Артериальная гипотензия (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией)	Нечасто	Очень редко	Часто
	Васкулит	Очень редко	–	Нечасто*
	Синдром Рейно	–	–	Частота неизвестна
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель	Нечасто	–	Часто
	Одышка	Часто	–	Часто
	Бронхоспазм	–	–	Нечасто
	Эозинофильная пневмония	–	–	Очень редко
Нарушения со стороны пищеварительного тракта	Боль в животе	Часто	–	Часто
	Запор	Часто	Редко	Часто
	Диарея	Часто	–	Часто
	Диспепсия	Часто	–	Часто
	Тошнота	Часто	Редко	Часто
	Рвота	Нечасто	Нечасто	Часто
	Сухость слизистой оболочки полости рта	Нечасто	Редко	Нечасто
	Панкреатит	Очень редко	Очень редко	Очень редко
	Гастрит	Очень редко	–	–
	Гиперплазия десен	Очень редко	–	–
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Гепатит	Очень редко	Частота неизвестна	Очень редко
	Желтуха	Очень редко	–	–
	Нарушение функции печени	–	Очень редко	–
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Отек Квинке	Очень редко	–	–
	Ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани (см. раздел «Особые указания»)	Очень редко	Очень редко	Нечасто
	Кожный зуд	Нечасто	–	Часто
	Кожная сыпь	Нечасто	–	Часто
	Макулопапулезная сыпь	–	Часто	–
	Крапивница	Нечасто	Очень редко	Нечасто
	Экзантема	Нечасто	–	–
	Алопеция	Нечасто	–	–
	Пурпура	Нечасто	Нечасто	–
	Изменение цвета кожи	Нечасто	–	–
	Повышенное потоотделение	Нечасто	–	Нечасто
	Реакции фоточувствительности	Очень редко	Частота неизвестна	Нечасто*
	Пемфигоид	–	–	Нечасто*
	Усугубление течения псориаза	–	–	Редко*
	Многоформная эритема	Очень редко	–	Очень редко
	Токсический эпидермальный некролиз	Частота неизвестна	Очень редко	–
	Эксфолиативный дерматит	Очень редко	–	–
	Синдром Стивенса-Джонсона	Очень редко	Очень редко	–
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Спазмы мышц	Часто	–	Часто
	Отек лодыжек	Часто	–	–
	Возможно обострение уже имеющейся острой диссеминированной красной волчанки	–	Частота неизвестна	–
	Артралгия	Нечасто	–	Нечасто*
	Миалгия	Нечасто	–	Нечасто*
	Боль в спине	Нечасто	–	–
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Почечная недостаточность	–	–	Нечасто
	Острая почечная недостаточность (ОПН)	–	Очень редко	Очень редко
	Болезненное мочеиспускание, никтурия, учащенное мочеиспускание	Нечасто	–	–
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Эректильная дисфункция	Нечасто	–	Нечасто
	Гинекомастия	Нечасто	–	–
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Астения	Часто	–	Часто
	Боль в грудной клетке	Нечасто	–	Нечасто*
	Боль	Нечасто	–	–
	Недомогание	Нечасто	–	Нечасто*
	Периферические отеки	Очень часто	–	Нечасто*
	Пирексия	–	–	Нечасто*
	Утомляемость	Часто	Редко	–
Лабораторные и инструментальные данные	Повышение концентрации мочевины в плазме крови	–	–	Нечасто*
	Повышение концентрации креатинина в плазме крови	–	–	Нечасто*
	Повышение концентрации билирубина в плазме крови	–	–	Редко
	Повышение активности «печеночных» ферментов	Очень редко**	Частота неизвестна	Редко
	Снижение гемоглобина и снижение гематокрита	–	–	Очень редко
	Повышение концентрации глюкозы в плазме крови	Очень редко	Частота неизвестна	–
	Повышение концентрации мочевой кислоты	–	Частота неизвестна	–
	Удлинение интервала QT на ЭКГ	–	Частота неизвестна	–
	Увеличение или снижение массы тела	Нечасто	–	–
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций	Падение	–	–	Нечасто*

* Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных клинических исследований.

** В большинстве случаев связано с холестазом.

При применении ингибиторов АПФ отмечались случаи синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ). СНС АДГ можно рассматривать как очень редкое, но возможное осложнение, связанное с терапией ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Амлодипин

Одновременное применение не рекомендуется

Дантролен (внутривенное введение)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и внутривенного (в/в) введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения БМКК (амлодипина) и дантролена у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Индукторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому необходимо контролировать артериальное давление и корректировать дозу как во время, так и после одновременного применения, особенно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, препараты Зверобоя продырявленного).

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с мощными, либо умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина, что повышает риск развития артериальной гипотензии. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с чем, может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы.

Ингибиторы механистической мишени для рапамицина у млекопитающих (mTOR)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Кларитромицин

Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении амлодипина и кларитромицина повышен риск развития артериальной гипотензии. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентами, получающими амлодипин одновременно с кларитромицином.

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови, но фармакокинетический механизм данного взаимодействия полностью не изучен. Для предупреждения токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Циклоспорин

Исследования лекарственного взаимодействия с применением циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или других групп пациентов не проводились, кроме пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых наблюдались вариабельные минимальные концентрации (средние значения: 0%–40%) циклоспорина. При одновременном применении амлодипина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при необходимости снизить его дозу.

Симвастатин

Одновременное повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг увеличивает экспозицию симвастатина на 77% по сравнению с таковой при монотерапии симвастатином. Пациентам, получающим амлодипин, рекомендуется применять симвастатин в дозе не более 20 мг/сутки.

Одновременное применение, требующее внимания

Амлодипин усиливает антигипертензивное действие препаратов для гипотензивной терапии.

Тасонермин

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль концентрации тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Другие комбинации лекарственных средств

Циметидин

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

Алюминии- или магнийсодержащие антациды

Однократный прием алюминий- или магнийсодержащих антацидов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил

Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина.

Одновременный прием амлодипина и употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется, в связи с возможным повышением биодоступности амлодипина у некоторых пациентов, что может привести к усилению антигипертензивного эффекта.

Индапамид

Одновременное применение, требующее особого внимания

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Учитывая риск развития гипокалиемии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении индапамида с препаратами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», например, антиаритмическими препаратами (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол), некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин. Следует избегать одновременного применения с вышеперечисленными препаратами при развитии гипокалиемии, проводить ее коррекцию, контролировать ЭКГ (интервал QT).

Препараты, способные вызывать гипокалиемию

Одновременный прием с амфотерицином В в/в, системными глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами, тетракозактидом, слабительными средствами, стимулирующими моторику ЖКТ, повышает риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости — коррекция гипокалиемии. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении с сердечными гликозидами. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику ЖКТ.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении следует контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ и при необходимости решить вопрос о целесообразности продолжения терапии.

Одновременное применение, требующее внимания

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно «петлевых», при одновременном применении метформина повышает риск развития лактоацидоза. Не следует применять метформин, если КК в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приема диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать гиповолемию.

Соли кальция

При одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

Циклоспорин

Возможно повышение КК в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина, даже при нормальном содержании воды и натрия.

Периндоприл

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая ОПН), по сравнению с ситуациями, когда применяется только один препарат, воздействующий на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Лекарственные препараты, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые лекарственные препараты или классы препаратов могут увеличивать частоту развития гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, АРА II, НПВП, гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, лекарственные препараты, содержащие триметоприм.

Одновременное применение с этими лекарственными средствами повышает риск развития гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано

Алискирен

У пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью возрастает риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек, повышения частоты развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.

Экстракорпоральная терапия

Экстракорпоральные методы лечения, ведущие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (например, полиакрилнитриловых мембран) и аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата, могут приводить к увеличению риска развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому желательно использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

Одновременное применение не рекомендуется

Алискирен

У пациентов без сахарного диабета или нарушения функции почек возможно повышение риска гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с атеросклерозом, ХСН или СД, сопровождающимся поражением органов-мишеней, ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в том числе развитием ОПН) в сравнении с применением препарата одной из перечисленных групп. Двойная блокада РААС возможна только в отдельных случаях под тщательным контролем функции почек, содержания калия и АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Эстрамустин

Одновременное применение ингибиторов АПФ с эстрамустином сопровождается риском развития ангионевротического отека.

Литий

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Применение периндоприла в сочетании с индапамидом и литием не рекомендуется, однако если это необходимо, следует тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Одновременное применение тиазидных диуретиков может способствовать дальнейшему повышению содержания лития в плазме крови и увеличивать риск его токсического действия на фоне приема ингибитора АПФ.

Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости одновременного применения необходимо тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие заменители пищевой соли

На фоне терапии ингибиторами АПФ содержание калия в плазме крови, как правило, остается в пределах нормы, но возможно развитие гиперкалиемии. Одновременный прием калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводить к существенному повышению содержания калия в плазме крови. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении периндоприла с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм), поскольку известно, что триметоприм действует подобно калийсберегающему диуретику амилориду. При необходимости одновременного приема ингибитора АПФ с вышеуказанными препаратами (в случае гипокалиемии) следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

У пациентов, применяющих одновременно ингибитор АПФ и ингибитор mTOR, терапия может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) (более 3 г/сут)

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (включая АСК в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы циклооксигеназы‑2 (ЦОГ‑2) и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного эффекта, а также к ухудшению функции почек, включая развитие ОПН, и повышению содержания калия в плазме крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при применении указанной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и проводить регулярный контроль функции почек как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Гипогликемические средства (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь)

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать гипогликемический эффект инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь, вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект вероятнее всего можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Калийнесберегающие диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития гипотензивного эффекта можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей до начала терапии периндоприлом, а также назначением периндоприла в низкой дозе с постепенным ее увеличением.

При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики должны быть отменены до начала применения ингибиторов АПФ (при этом калийнесберегающий диуретик может быть позднее назначен вновь) либо начать лечение ингибитором АПФ в низкой дозе с постепенным ее увеличением.

При применении диуретиков для лечения ХСН ингибитор АПФ должен быть назначен в очень низкой дозе, возможно, после уменьшения дозы применяемого одновременно калийнесберегающего диуретика.

Во всех случаях функция почек (концентрация креатинина) должна контролироваться в первые недели применения ингибитора АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)

Применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки и низких доз ингибиторов АПФ: при терапии сердечной недостаточности II–IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка <40% у пациентов, ранее получавших ингибиторы АПФ и «петлевые» диуретики, существует риск развития гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно при несоблюдении рекомендаций относительно данной комбинации препаратов.

Перед применением данной комбинации лекарственных препаратов необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности.

Необходим регулярный контроль концентрации креатинина и содержания калия в плазме крови еженедельно в первый месяц терапии и ежемесячно в последующем.

Одновременное применение, требующее внимания

Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные препараты, глюкокортикостероиды (при системном применении) и прокаинамид

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития лейкопении.

Препараты для общей анестезии

Одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, у пациентов, получающих внутривенно препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм)

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития гиперкалиемии.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин)

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV (ДПП‑IV) глиптином.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Циклоспорин

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Гепарин

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может увеличивать риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Ко-Дальнева^®

Одновременное применение, требующее особого внимания

Баклофен

Возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости провести коррекцию дозы гипотензивных препаратов.

Одновременное применение, требующее внимания

Гипотензивные средства (например, бета-адреноблокаторы) и вазодилататоры

При одновременном применении с гипотензивными лекарственными средствами возможно усиление антигипертензивного эффекта. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Кортикостероиды (минерало- и глюкокортикостероиды), тетракозактид (системного действия)

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и натрия в результате действия кортикостероидов).

Альфа-адреноблокаторы (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин)

Усиление антигипертензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотензии.

Амифостин

Возможно усиление антигипертензивного эффекта амлодипина.

Трициклические антидепрессанты/ нейролептики/ средства для общей анестезии

Усиление антигипертензивного действия и повышение риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Симптомы

Наиболее вероятными симптомами при передозировке являются выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода). Иногда выраженное снижение АД сопровождается тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут наблюдаться нарушения водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия).

Лечение

Меры неотложной помощи направлены на удаление препарата из желудочно-кишечного тракта: промывание желудка и/или прием активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса. При выраженном снижении АД следует уложить пациента с возвышенным положением нижних конечностей, при необходимости провести коррекцию гиповолемии (например, внутривенная инфузия 0,9% раствора натрия хлорида).

Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, удаляется с помощью гемодиализа. Амлодипин тесно связывается с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ неэффективен. Индапамид не удаляется с помощью гемодиализа.

Ко-Дальнева^®

Нарушение функции почек

Препарат Ко-Дальнева^® противопоказан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин).

Препарат Ко-Дальнева^® может применяться у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30–60 мл/мин). Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз амлодипина, индапамида, периндоприла.

У некоторых пациентов с АГ без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение препаратом следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида, либо применять эти препараты отдельно. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 месяца.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии.

Развитие почечной недостаточности чаще происходит у пациентов с тяжелой ХСН или исходным нарушением функции почек, в том числе при стенозе почечной артерии.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

У пациентов с гипонатриемией (особенно со стенозом почечной артерии, в том числе двусторонним) имеется риск внезапного развития артериальной гипотензии. Поэтому следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например, после диареи или рвоты. Применение ингибиторов АПФ вызывает блокаду РААС, и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, что свидетельствует о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы препарата или в течение первых двух недель терапии и иногда развиваются остро. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови. При тяжелой артериальной гипотензии может потребоваться внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления объема циркулирующей крови (ОЦК) и АД можно возобновить лечение, применяя низкие дозы периндоприла и индапамида, либо применять отдельно.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом приема препарата Ко-Дальнева^® необходимо оценить функциональную активность почек и содержание калия в плазме крови. В начале терапии дозу препарата подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов, что позволяет избежать резкого снижения АД.

Атеросклероз

Риск развития артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать у пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями. У таких пациентов лечение начинают с низких доз препарата.

Дети

Препарат Ко-Дальнева^® противопоказан к применению у детей до 18 лет в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности в данной возрастной группе.

Амлодипин

В период лечения амлодипином необходимо контролировать массу тела и потребление натрия, назначение соответствующей диеты. Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Пациентам с малой массой тела, пациентам невысокого роста и пациентам с выраженным нарушением функции печени может потребоваться меньшая доза.

ХСН

У пациентов с ХСН (III и IV функциональный класс по классификации NYHA) лечение проводится с осторожностью, в связи с возможностью развития отека легких. БМКК, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с ХСН, в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени T_1/2 и AUC амлодипина увеличиваются. Прием амлодипина следует начинать с наиболее низких доз и соблюдать осторожность как в начале терапии, так и при увеличении дозы амлодипина. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени дозу следует повышать постепенно, необходим тщательный мониторинг клинического состояния.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс амлодипина. Коррекция дозы не требуется, но необходимо тщательное наблюдение за пациентами.

Индапамид

При наличии нарушения функции печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В этом случае следует немедленно прекратить прием препарата.

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Водно-электролитный баланс

Содержание натрия в плазме крови

До начала лечения необходимо определить содержание натрия в плазме крови. На фоне приема препарата следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические средства способны вызывать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. На начальном этапе терапии снижение содержания натрия в плазме крови может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль.

Пациентам пожилого возраста показан более частый контроль содержания натрия в плазме крови.

Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией могут быть причиной обезвоживания и ортостатической гипотензии.

Сопутствующее снижение содержания хлора в плазме крови может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу (частота развития и степень выраженности этого эффекта незначительны).

Содержание калия в плазме крови

Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (менее 3,4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из групп высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты, пациенты с циррозом печени, в том числе с отеками и асцитом, пациенты с ИБС, ХСН. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как наследственным, так и вызванным лекарственным воздействием. Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может привести к летальному исходу. Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови. Необходимо определить содержание калия в плазме крови в течение первой недели после начала терапии. При выявлении гипокалиемии должна быть проведена соответствующая терапия.

Содержание кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть связана с недиагностированным ранее гиперпаратиреозом. В таких случаях необходимо провести исследование функции паращитовидных желез, предварительно отменив прием диуретических средств.

Мочевая кислота

У пациентов с повышенной концентрацией мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Нарушение функции почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов ниже 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста КК рассчитывают с учетом возраста, массы тела и пола.

У пациентов на фоне гиповолемии и гипонатриемии в начале терапии диуретиками может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усиливаться.

У таких пациентов следует регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в плазме крови.

Спортсмены

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Острая близорукость и вторичная острая закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой транзиторной миопии и острого приступа закрытоугольной глаукомы. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо, как можно быстрее, отменить прием препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, могут потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на производные сульфонамида и пенициллины в анамнезе.

Периндоприл

Двойная блокада РААС

Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая ОПН) при одновременном применении ингибиторов АПФ и АРА II или алискирена. Поэтому двойная блокада РААС посредством сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Если двойная блокада необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания калия в плазме крови и АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с СД и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/Агранулоцитоз/Тромбоцитопения/Анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения развивается редко. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз проходят самостоятельно. С особой осторожностью следует применять периндоприл у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани на фоне терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, особенно у пациентов с нарушением функции почек. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекции, в ряде случаев резистентные к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. При появлении любых симптомов инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка) пациентам необходимо обратиться к врачу.

Повышенная чувствительность/ ангионевротический отек

На фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. При появлении симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и продолжить наблюдение за пациентом до полного купирования симптомов. Как правило, отек лица и губ лечения не требует, хотя для купирования симптомов могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести подкожно раствор эпинефрина (адреналина) в разведении 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечаются жалобы на боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне C1‑эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии, ультразвукового исследования органов брюшной полости или во время хирургического вмешательства.

Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с жалобами на боль в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Ингибиторы mTOR

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), терапия может сопровождаться повышенным риском развития ангионевротического отека (например, отек верхних дыхательных путей или языка с/без респираторных нарушений).

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых: пчелы, осы). Развития подобных реакций удавалось избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ (не менее, чем за 24 часа до проведения десенсибилизации), при случайном приеме ингибитора АПФ анафилактоидная реакция возникала вновь.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения таких реакций следует временно прекращать прием ингибиторов АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гемодиализ

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69^®) развивались анафилактоидные реакции. Поэтому рекомендуется использовать мембрану другого типа или применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, невосприимчивы к гипотензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Таким образом, использование данного препарата не рекомендуется.

Кашель

На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможности его появления в связи с приемом ингибитора АПФ. При необходимости применения препаратов этой группы, прием ингибитора АПФ может быть продолжен.

Аортальный и митральный стеноз, ГОКМП

Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка и при митральном стенозе.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Хирургическое вмешательство/ общая анестезия

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с применением общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, особенно при применении средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Рекомендуется прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в том числе периндоприла, за 24 часа до хирургического вмешательства.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне применения ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови.

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При значительном повышении активности «печеночных» ферментов или появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и продолжать наблюдение за пациентом.

Гиперкалиемия

Применение ингибиторов АПФ может вызывать гиперкалиемию вследствие ингибирования высвобождения альдостерона, обычно незначительную у пациентов с нормальной функцией почек. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также других средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) и особенно антагонисты альдостерона или АРА II, АСК ≥3 г/сутки, ингибиторы ЦОГ‑2 и неселективные НПВП, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус (особенно у пациентов со сниженной функцией почек). Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков и АРА II, необходимо контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови.

Трансплантация почки

Опыт применения периндоприла у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Реноваскулярная гипертензия

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, применение ингибиторов АПФ может быть эффективным у пациентов с реноваскулярной гипертензией, как ожидающих хирургического вмешательства, так и при невозможности его проведения.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в плазме крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

У пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии лечение следует начинать с более низких доз препарата Ко-Дальнева^®. У некоторых пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая проходит после отмены препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В связи с возможностью возникновения слабости, головокружения на фоне применения препарата Ко‑Дальнева^® необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки, 5 мг + 0,625 мг + 2 мг, 5 мг + 1,25 мг + 4 мг, 5 мг + 2,5 мг + 8 мг, 10 мг + 1,25 мг + 4 мг, 10 мг + 2,5 мг + 8 мг.

По 10 или 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой.

1, 2, 3, 6, 9 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток) или 1, 2, 4, 6 контурных ячейковых упаковок (по 14 таблеток) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Отпускают по рецепту.

Наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, адрес

ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50.

Производитель

ООО «КРКА-РУС», 143500, Россия, Московская обл., г. Истра, ул. Московская, д. 50.

Тел.: (495)994-70-70

Факс: (495) 994-70-78

Наименование и адрес организации, принимающей претензии потребителей

ООО «КРКА-РУС», 125212, г. Москва, Головинское шоссе, дом 5, корпус 1.

Тел.: (495) 981-10-95

Факс: (495) 981-10-91

2 года

Хранить в недоступном для детей месте.

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.